El síndrome de Wiskott-Aldrich ( WAS ) es una rara enfermedad recesiva ligada al cromosoma X que se caracteriza por eccema , trombocitopenia ( recuento bajo de plaquetas ), inmunodeficiencia y diarrea sanguinolenta (secundaria a la trombocitopenia). [1] A veces también se le llama síndrome de eccema-trombocitopenia-inmunodeficiencia de acuerdo con la descripción original de Aldrich en 1954. [2] Los trastornos relacionados con WAS de trombocitopenia ligada al cromosoma X (XLT) y neutropenia congénita ligada al cromosoma X (XLN) pueden se presentan con síntomas similares pero menos graves y son causados por mutaciones del mismo gen.
Síndrome de Wiskott-Aldrich | |
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A) Petequias faciales múltiples y un hematoma debajo del ojo derecho (izquierda en la imagen). B) Eczema del pie. | |
Especialidad | Inmunología |
Signos y síntomas
El WAS ocurre con mayor frecuencia en hombres debido a su patrón de herencia recesivo ligado al cromosoma X, que afecta entre 1 y 10 hombres por millón. [1] Los primeros signos suelen ser petequias y hematomas, como resultado de un recuento bajo de plaquetas (es decir, trombocitopenia ). Las hemorragias nasales espontáneas y la diarrea sanguinolenta también son comunes y el eccema generalmente se desarrolla durante el primer mes de vida. Las infecciones bacterianas recurrentes se desarrollan típicamente a los tres meses de edad. La mayoría de los niños con WAS desarrollan al menos un trastorno autoinmune , y se desarrollan cánceres (principalmente linfoma y leucemia ) hasta en un tercio de los pacientes. [3] Los niveles de inmunoglobulina M (IgM) están reducidos, los niveles de IgA e IgE están elevados y los niveles de IgG pueden ser normales, reducidos o elevados. [4] Además de la trombocitopenia, los pacientes con WAS tienen plaquetas anormalmente pequeñas (es decir, microtrombocitos) y ~ 30% también tienen recuentos elevados de eosinófilos (es decir, eosinofilia ). [5]
Fisiopatología
Los microtrombocitos observados en pacientes con WAS solo se han observado en otra afección, la deficiencia de ARPC1B . [6] En ambas condiciones, se cree que el bazo y / o el hígado eliminan las plaquetas defectuosas de la circulación , lo que conduce a un recuento bajo de plaquetas. Los pacientes con WAS tienen una mayor susceptibilidad a las infecciones, particularmente de los oídos y los senos nasales, y esta inmunodeficiencia se ha relacionado con una menor producción de anticuerpos y la incapacidad de las células T inmunitarias para combatir eficazmente las infecciones. [7]
Genética
WAS se asocia con mutaciones en un gen en el brazo corto del cromosoma X (Xp11.23) que originalmente se denominó gen de la proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich y se conoce oficialmente como WAS (Gen ID: 7454). [8] La trombocitopenia ligada al cromosoma X (XLT) también está relacionada con variantes patogénicas en el gen WAS , aunque algunas variantes tienden a estar más fuertemente asociadas con XLT en comparación con otras que están más asociadas con WAS. El raro trastorno de la neutropenia ligada al cromosoma X también se ha relacionado con un subconjunto específico de mutaciones de WAS . [9]
El producto proteico de WAS se conoce como WASp. Contiene 502 aminoácidos y se expresa principalmente en células hematopoyéticas (las células de la médula ósea que se convierten en células sanguíneas). La función principal de WASp es activar la polimerización de actina sirviendo como factor promotor de nucleación (NPF) para el complejo Arp2 / 3 , que genera filamentos de actina ramificados. Varias proteínas pueden actuar como NPF, y se ha observado que en las plaquetas WAS el complejo Arp2 / 3 funciona normalmente, lo que indica que no se requiere WASp para su activación en las plaquetas. [10] En las células T, WASp es importante porque se sabe que se activa a través de las vías de señalización del receptor de las células T para inducir reordenamientos del citoesqueleto de actina cortical que son responsables de la formación de la sinapsis inmunológica . [11]
La gravedad de los síntomas producidos por variantes patogénicas en el gen WAS generalmente se correlaciona con sus efectos sobre WASp. Las variantes de sentido erróneo generalmente se asocian con una enfermedad menos grave que las variantes truncadas que no producen proteína debido a la descomposición mediada por el sentido erróneo . [12] Sin embargo, esta correlación no es perfecta, ya veces se puede ver la misma variante tanto en XLT como en WAS (a veces dentro de dos miembros diferentes de la misma familia), un concepto en genética denominado expresividad variable . [13] Aunque la enfermedad autoinmune y la malignidad pueden ocurrir en ambas condiciones, los pacientes con pérdida de WASp tienen un riesgo más alto. También se ha encontrado un defecto en la molécula CD43 en pacientes con WAS. [14]
Diagnóstico
El diagnóstico se puede realizar sobre la base de los hallazgos clínicos, el frotis de sangre periférica y los niveles bajos de inmunoglobulina . Normalmente, los niveles de IgM son bajos, los niveles de IgA están elevados y los niveles de IgE pueden estar elevados; ocasionalmente se observan paraproteínas . [15] Las pruebas inmunológicas cutáneas (pruebas de alergia) pueden revelar hiposensibilidad. Sin embargo, las personas con síndrome de Wiskott-Aldrich tienen un mayor riesgo de sufrir alergias alimentarias graves. [16] No todos los pacientes tienen antecedentes familiares positivos del trastorno; ocurren nuevas mutaciones. A menudo, se puede sospechar leucemia sobre la base de plaquetas bajas e infecciones, y se puede realizar una biopsia de médula ósea . Normalmente se observan niveles reducidos de WASp. El estándar de oro actual para el diagnóstico es el análisis de la secuencia de ADN , que puede detectar WAS y los trastornos relacionados XLT y XLN en el 95% de los pacientes y portadores. [17]
Criterios obligatorios |
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Definitivo |
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Probable |
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Posible |
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Clasificación
Jin y col. (2004) emplean una clasificación numérica de gravedad: [12] Esta puntuación, que varía de 0 a 5, puede tener utilidad clínica para predecir la gravedad de la enfermedad. [20] Se cree que las personas con puntuaciones WAS más altas (p. Ej., 5) a edades más tempranas (p. Ej., Menores de 5 años) tienen mayor riesgo de mayor morbilidad y mortalidad relacionadas con su afección. [21] Como las personas pueden desarrollar más síntomas relacionados con WAS (por ejemplo, enfermedad autoinmune, malignidad) con la edad, la puntuación de WAS puede aumentar con el tiempo. Una puntuación WAS más baja puede ser más compatible con un tratamiento conservador en comparación con puntuaciones WAS más altas que pueden favorecer la intervención con tratamientos como el trasplante de células madre hematopoyéticas .
Puntaje | Definición | Síndrome clínico |
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0 | Neutropenia (recuento bajo de glóbulos blancos) o solo mielodisplasia | Neutropenia ligada al cromosoma X (XLN) |
0,5 | Trombocitopenia intermitente (recuentos bajos de plaquetas a veces, pero no siempre) | Trombocitopenia ligada al cromosoma X (XLT) |
1 | Trombocitopenia y plaquetas pequeñas (microtrombocitopenia) | XLT |
2 | Microtrombocitopenia más eccema que responde normalmente o infecciones ocasionales del tracto respiratorio superior | XLT |
2.5 | Microtrombocitopenia más eccema que responde al tratamiento pero grave o infecciones de las vías respiratorias que requieren antibióticos | XLT / síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) |
3 | Microtrombocitopenia más eccema e infecciones de las vías respiratorias que requieren antibióticos | ESTABA |
4 | Microtrombocitopenia más eccema que requieren tratamiento continuo y / o infecciones graves o potencialmente mortales | ESTABA |
5 | Microtrombocitopenia más enfermedad autoinmune o malignidad | XLT / WAS + enfermedad autoinmune o cáncer |
Tratamiento y manejo
Trasplante de células madre hematopoyéticas
El tratamiento del síndrome de Wiskott-Aldrich depende de la gravedad de la enfermedad. WAS es principalmente un trastorno de los tejidos que forman la sangre, por lo que en casos de enfermedad grave (puntuación de WAS 3-5), el único tratamiento curativo ampliamente disponible actualmente es un trasplante de células madre hematopoyéticas (HCT). En este procedimiento, las células madre se extraen de la sangre del cordón umbilical , la médula ósea o la sangre periférica después del tratamiento con medicamentos que hacen que las células madre abandonen la médula ósea y circulen sistémicamente. Los mejores resultados se obtienen con donantes HLA idénticos o similares (a menudo hermanos). En casos de enfermedad más leve, los posibles beneficios del TCH (> 90% de probabilidad de curación si el trasplante se produce antes de los dos años) deben considerarse en el contexto de los riesgos no triviales que presenta el procedimiento en sí y la posible necesidad de inmunosupresión de por vida para prevenir el injerto. -enfermedad contra el huésped . [22] [23] Por lo general, los resultados son mejores si el TCH ocurre antes del desarrollo de una enfermedad autoinmune o malignidad , sin embargo, existen riesgos asociados con la quimioterapia (necesaria para dejar espacio para las nuevas células madre), especialmente en bebés pequeños (riesgo de una segunda cáncer o infertilidad ).
Complicaciones hemorrágicas
De lo contrario, el tratamiento con WAS se centra en controlar los síntomas y prevenir complicaciones. El mayor riesgo de mortalidad en WAS antes de los 30 años es por hemorragia, por lo que generalmente se deben evitar la aspirina y otros medicamentos antiinflamatorios no esteroides que pueden interferir con la función plaquetaria ya comprometida. [13] La circuncisión , así como las cirugías electivas, generalmente deben posponerse en hombres con trombocitopenia hasta después de un TCH si es posible. Los cascos protectores pueden ayudar a proteger a los niños de una hemorragia intracraneal potencialmente mortal ( hemorragia cerebral) que podría resultar de lesiones en la cabeza. Los pacientes pueden requerir transfusiones de plaquetas cuando hay una pérdida de sangre extrema (por ejemplo, durante una cirugía) o cuando el nivel de plaquetas es muy bajo, la esplenectomía (extirpación del bazo) también puede salvarles la vida. [24] Sin embargo, la esplenectomía generalmente se considera paliativa y no se recomienda universalmente en WAS porque puede aumentar el riesgo de infecciones potencialmente mortales. [25] [13] Los pacientes que se sometieron a una esplenectomía necesitarán profilaxis con antibióticos de por vida para prevenir infecciones. El estudio de eltrombopag , un agente trombopoyético utilizado para aumentar las plaquetas en la púrpura trombocitopénica inmunitaria (PTI), en WAS concluyó que, aunque aumentó el número de plaquetas, no logró aumentar la activación plaquetaria en la mayoría de los pacientes. [26] Desde entonces, se ha propuesto que el eltrombopag se puede usar como puente al TCH en pacientes con trombocitopenia grave para normalizar el número de plaquetas sin transfusiones y disminuir los episodios hemorrágicos. [27] La anemia por sangrado puede requerir suplementos de hierro o transfusión de sangre . Se recomienda una vigilancia periódica de los recuentos sanguíneos.
Infecciones y enfermedades autoinmunes
Para los pacientes con infecciones frecuentes, se pueden programar regularmente inmunoglobulinas intravenosas (IVIG) o inmunoglobulinas subcutáneas para estimular el sistema inmunológico. La idoneidad del reemplazo de IVIG se puede evaluar mediante extracciones periódicas de laboratorio. Los pacientes con WAS con compromiso del sistema inmunológico pueden beneficiarse de la profilaxis con antibióticos , por ejemplo, tomando trimetoprim-sulfametoxazol para prevenir la neumonía relacionada con Pneumocystis jiroveci . De manera similar, también se puede considerar el uso profiláctico de antibióticos en pacientes con infecciones pulmonares o nasales bacterianas recurrentes . Cuando hay signos o síntomas de una infección, es importante una evaluación rápida y completa, incluidos hemocultivos para guiar la terapia (a menudo, antibióticos por vía intravenosa). Las vacunas vivas (como MMR o rotavirus ) deben evitarse durante la vacunación infantil de rutina. Las vacunas inactivadas se pueden administrar de manera segura, pero es posible que no proporcionen niveles protectores de inmunidad. El eccema generalmente se trata con esteroides tópicos y, si las infecciones cutáneas crónicas exacerban el eccema, también se puede administrar un antibiótico. La enfermedad autoinmune se maneja con el uso juicioso de inmunosupresores apropiados.
Terapia de genes
Para los hombres gravemente afectados sin un donante compatible con HLA, se están realizando estudios para corregir el síndrome de Wiskott-Aldrich con terapia génica utilizando un lentivirus . [28] [29] Se ha proporcionado una prueba de principio para el éxito de la terapia génica con células madre hematopoyéticas para pacientes con síndrome de Wiskott-Aldrich. [30] En julio de 2013, el Instituto Italiano de Teletón San Raffaele para Terapia Génica (HSR-TIGET) informó que tres niños con síndrome de Wiskott-Aldrich mostraron una mejoría significativa (mejoría en el recuento de plaquetas, función inmunológica y síntomas clínicos) 20 a 30 meses después de haber sido tratados con un lentivirus modificado genéticamente. [31] En abril de 2015, los resultados de un ensayo de seguimiento británico y francés, seis de cada siete personas mostraron una mejora de la función inmunológica y los síntomas clínicos un promedio de 27 meses después del tratamiento con terapia génica. [32] [33] [34] Es importante señalar que ninguno de los estudios mostró evidencia de proliferación leucémica después del tratamiento, una complicación de los primeros intentos de terapia génica con un vector retroviral. [35] Se desconoce por qué estas terapias génicas no restauraron el número normal de plaquetas, pero el tratamiento de terapia génica aún se asoció con la independencia de la transfusión y una reducción significativa de los episodios hemorrágicos. [31] [32]
Pronóstico
Los resultados del síndrome de Wiskott-Aldrich son variables y dependen de la gravedad de la afectación de un individuo (la puntuación WAS puede usarse para evaluar la gravedad de la enfermedad). El extremo más leve del espectro de la enfermedad asociado con el gen WAS se conoce como neutropenia ligada al cromosoma X o trombocitopenia ligada al cromosoma X , y se cree que esta última tiene una esperanza de vida normal con informes de varones mínimamente afectados que sobreviven hasta la séptima década sin tratamiento. . [20] Sin embargo, tradicionalmente, el síndrome de Wiskott-Aldrich se ha asociado con la muerte prematura por causas que incluyen hemorragia, infecciones o neoplasias malignas. [36] El síndrome de Wiskott-Aldrich es una afección con expresividad variable , lo que significa que incluso dentro de la misma familia, algunos pueden presentar solo trombocitopenia crónica, mientras que otros experimentan complicaciones graves y potencialmente mortales del síndrome de Wiskott-Aldrich en la infancia o la niñez. [37] [13] Dado que los síntomas a menudo progresan con la edad, es difícil predecir qué tan afectado será finalmente un bebé recién diagnosticado. Existe cierta correlación genotipo-fenotipo, y la mayoría de los individuos con trombocitopenia ligada al cromosoma X tienen variantes sin sentido en el gen WAS frente al 86,5% de los que no producen proteína WAS que tienen el fenotipo del síndrome de Wiskott-Aldrich clásico. [38] [39] En general, el pronóstico de las personas con síndrome de Wiskott-Aldrich ha mejorado considerablemente en las últimas décadas debido a diagnósticos más tempranos y mayor acceso a tratamientos.
Epidemiología
La incidencia estimada del síndrome de Wiskott-Aldrich en los Estados Unidos es de uno de cada 250.000 varones nacidos vivos. [40] Si bien sigue siendo una enfermedad rara, esto la hace más común que muchos síndromes de inmunodeficiencia genética como el síndrome de hiper-IgM o SCID , que tienen una incidencia estimada de aproximadamente uno de cada 1.000.000 de nacidos vivos, y se cree que el síndrome de Wiskott-Aldrich explica para el 1,2% de todas las inmunodeficiencias hereditarias en los Estados Unidos. [41] WAS ocurre en todo el mundo y no se sabe que sea más común en ningún grupo étnico en particular.
Historia
El síndrome lleva el nombre del Dr. Alfred Wiskott (1898-1978), un pediatra alemán que notó el síndrome por primera vez en 1937, [42] y el Dr. Robert Anderson Aldrich (1917-1998), un pediatra estadounidense que describió la enfermedad en un familia de holandeses estadounidenses en 1954. [2] Wiskott describió a tres hermanos con una enfermedad similar, cuyas hermanas no se vieron afectadas. En 2006, un grupo de investigación alemán analizó a los miembros de la familia de los tres casos de Wiskott y supuso que probablemente compartían una nueva mutación de cambio de marco del primer exón del gen WAS . [43]
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Otras lecturas
- Entrada de GeneReviews / NIH / NCBI / UW sobre trastornos relacionados con WAS, incluido el síndrome de Wiskott-Aldrich, WAS trombocitopenia ligada al cromosoma X XLT y neutropenia congénita ligada al cromosoma X XLN
- Fundación para la inmunodeficiencia - Capítulo VII, "El síndrome de Wiskott-Aldrich"
- Fundación Wiskott-Aldrich
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