La inmunodeficiencia variable común ( IDCV ) es un trastorno inmunológico caracterizado por infecciones recurrentes y niveles bajos de anticuerpos , específicamente en los tipos de inmunoglobulina (Ig) IgG, IgM e IgA. [1] Generalmente, los síntomas incluyen alta susceptibilidad a invasores extraños, enfermedad pulmonar crónica e inflamación e infección del tracto gastrointestinal. [1] Sin embargo, los síntomas varían mucho entre las personas. "Variable" se refiere a las manifestaciones clínicas heterogéneas de este trastorno, que incluyen infecciones bacterianas recurrentes, mayor riesgo de enfermedad autoinmune y linfoma, así como enfermedad gastrointestinal. [2] La CVID es una enfermedad de por vida.
Inmunodeficiencia variable común | |
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Especialidad | Inmunología |
La causa de la IDCV no se conoce bien. Las deleciones en genes que codifican proteínas de superficie celular y receptores de citocinas, como CD19 , CD20 , CD21 y CD80 , es una causa probable. [3] Una deleción es una mutación en la que parte del cromosoma se pierde durante la replicación del ADN, que puede incluir varios genes o tan solo un par de bases. Además, la enfermedad se define por defectos de las células T , es decir, una capacidad proliferativa reducida. [4] La enfermedad es difícil de diagnosticar y demora un promedio de 6 a 7 años después de su aparición. [3] [5] La IDCV es una inmunodeficiencia primaria . [3]
Las opciones de tratamiento son limitadas y, por lo general, incluyen terapia de reemplazo de inmunoglobulina de por vida . [5] Se cree que esta terapia ayuda a reducir las infecciones bacterianas. Este tratamiento por sí solo no es totalmente efectivo y muchas personas aún experimentan otros síntomas como enfermedad pulmonar y síntomas inflamatorios no infecciosos.
La IDCV se diagnosticó por primera vez hace más de 60 años y desde entonces se ha convertido en la clase predominante de deficiencias primarias de anticuerpos. La IDCV se diagnostica formalmente por niveles de IgG e IgA más de dos desviaciones estándar por debajo de la norma, y ninguna otra causa de hipogammaglobulinemia , un nivel anormalmente bajo de inmunoglobulinas en la sangre. Se cree que afecta a entre 1 de cada 25.000 y 1 de cada 50.000 personas en todo el mundo.
Signos y síntomas
Los síntomas de la CVID varían entre las personas afectadas. Sus principales características son la hipogammaglobulinemia y las infecciones recurrentes. La hipogammaglobulinemia se manifiesta como una disminución significativa en los niveles de anticuerpos IgG , generalmente junto con los anticuerpos IgA ; Los niveles de anticuerpos IgM también disminuyen en aproximadamente la mitad de las personas. [6] Las infecciones son un resultado directo de los bajos niveles de anticuerpos en la circulación, que no los protegen adecuadamente contra los patógenos. Los microorganismos que causan infecciones con mayor frecuencia en la IDCV son las bacterias Haemophilus influenzae , Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus aureus . Los patógenos aislados con menos frecuencia de las personas incluyen Neisseria meningitidis , Pseudomonas aeruginosa y Giardia lamblia . Las infecciones afectan principalmente al tracto respiratorio (nariz, senos nasales, bronquios, pulmones) y los oídos; también pueden ocurrir en otros sitios, como los ojos, la piel y el tracto gastrointestinal. Estas infecciones responden a los antibióticos, pero pueden reaparecer al suspenderlos. Las bronquiectasias pueden desarrollarse cuando las infecciones pulmonares recurrentes y graves no se tratan.
Además de las infecciones, las personas con IDCV pueden desarrollar complicaciones. Éstas incluyen:
- manifestaciones autoinmunes, por ejemplo, anemia perniciosa , anemia hemolítica autoinmune (AHA), púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), psoriasis , vitiligo , artritis reumatoide , hipotiroidismo primario , gastritis atrófica . La autoinmunidad es el principal tipo de complicación en personas con IDCV, apareciendo de alguna forma hasta en el 50% de los individuos;
- neoplasias, particularmente linfoma no Hodgkin y carcinoma gástrico ;
- enteropatía, que se manifiesta con un embotamiento de las vellosidades intestinales e inflamación, y suele ir acompañada de síntomas como calambres abdominales, diarrea, estreñimiento y, en algunos casos, malabsorción y pérdida de peso. Los síntomas de la enteropatía CVID son similares a los de la enfermedad celíaca , pero no responden a una dieta sin gluten. Las causas infecciosas deben descartarse antes de poder hacer un diagnóstico de enteropatía, ya que las personas con IDCV son más susceptibles a infecciones intestinales, por ejemplo, por Giardia lamblia ;
- infiltración linfocítica de tejidos, que puede provocar agrandamiento de los ganglios linfáticos ( linfadenopatía ), del bazo ( esplenomegalia ) y del hígado ( hepatomegalia ), así como la formación de granulomas . En el pulmón esto se conoce como enfermedad pulmonar intersticial granulomatosa-linfocítica .
La ansiedad y la depresión pueden ocurrir como resultado de lidiar con los otros síntomas. [7]
Los pacientes con CVID generalmente se quejan de fatiga severa. [8]
Causas
Las causas subyacentes de la CVID son en gran parte oscuras. [5] Las mutaciones genéticas pueden identificarse como la causa de la enfermedad en aproximadamente el 10% de las personas, mientras que la herencia familiar representa el 10-25% de los casos. [9] En lugar de surgir de una única mutación genética, la IDCV parece ser el resultado de una variedad de mutaciones que contribuyen a una falla en la producción de anticuerpos .
Se han identificado mutaciones en los genes que codifican ICOS , TACI , CD19 , CD20 , CD21 , CD80 y BAFFR como causantes de CVID. [9] [10] [11] La susceptibilidad a CVID también puede estar relacionada con el Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) del genoma, particularmente con los haplotipos DR-DQ. [12] Recientemente se ha demostrado que una mutación en el gen NFKB2 causa síntomas similares a los de CVID en un modelo murino. Sin embargo, aún no se ha establecido la frecuencia de esta mutación de NFKB2 en la población CVID. [13]
Diagnóstico
Según un estudio de registro europeo, la edad media de aparición de los síntomas fue de 26,3 años. [14] De acuerdo con los criterios establecidos por ESID (Sociedad Europea de Inmunodeficiencias) y PAGID (Grupo Panamericano de Inmunodeficiencias), la IDCV se diagnostica si: [15]
- la persona presenta una marcada disminución de los niveles séricos de IgG (<4.5 g / L) y una marcada disminución por debajo del límite inferior de lo normal para la edad en al menos uno de los isotipos IgM o IgA ;
- la persona tiene cuatro años de edad o más;
- la persona carece de respuesta inmune de anticuerpos a antígenos proteicos o inmunización.
El diagnóstico se realiza principalmente por exclusión, es decir , se deben descartar causas alternativas de hipogammaglobulinemia, como la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X , antes de poder establecer un diagnóstico de IDCV.
El diagnóstico es difícil debido a la diversidad de fenotipos que se observan en personas con IDCV. Por ejemplo, los niveles de inmunoglobulina sérica en personas con IDVC varían mucho. Generalmente, las personas se pueden agrupar de la siguiente manera: sin producción de inmunoglobulina, solo producción de inmunoglobulina (Ig) M o producción normal de IgM e IgG. [3] Además, el número de células B también es muy variable. El 12% de las personas no tiene células B detectables, el 12% tiene células B reducidas y el 54% está dentro del rango normal. [15] En general, las personas con IDCV muestran frecuencias más altas de células B ingenuas y frecuencias más bajas de células B de memoria conmutadas por clase . Las frecuencias de otras poblaciones de células B, como las células B de memoria IgD , las células B de transición y las células B CD21 , también se ven afectadas y están asociadas con características específicas de la enfermedad. Aunque a menudo se piensa que la IDCV es una inmunoglobulina sérica y una enfermedad mediada por células B, las células T pueden mostrar un comportamiento anormal. Los individuos afectados suelen presentar bajas frecuencias de CD4 + , un marcador de células T, y circulación disminuida de células T reguladoras y células iNKT . En particular, aproximadamente el 10% de las personas presentan recuentos de células T CD4 + inferiores a 200 células / mm 3 ; este fenotipo particular de CVID se ha denominado LOCID (inmunodeficiencia combinada de inicio tardío) y tiene un pronóstico más precario que el CVID clásico.
Tipos
Tipo | OMIM | Gene |
---|---|---|
CVID1 | 607594 | ICOS |
CVID2 | 240500 | TACI |
CVID3 | 613493 | CD19 |
CVID4 | 613494 | TNFRSF13C |
CVID5 | 613495 | CD20 |
CVID6 | 613496 | CD81 |
Se han identificado los siguientes tipos de IDCV y corresponden a mutaciones en diferentes segmentos de genes.
Tratamiento
El tratamiento consiste en una terapia de reemplazo de inmunoglobulina, que repone los subtipos de Ig que la persona carece. Este tratamiento se administra a intervalos frecuentes de por vida y se cree que ayuda a reducir las infecciones bacterianas y estimula la función inmunológica. [16] Antes de que comience la terapia, las donaciones de plasma se analizan para detectar patógenos sanguíneos conocidos, luego se combinan y procesan para obtener muestras de IgG concentradas . Las infusiones se pueden administrar de tres formas diferentes: por vía intravenosa (IgIV), [17] por vía subcutánea (SCIg) e intramuscular (IMIg).
La administración de inmunoglobulinas intravenosas requiere la inserción de una cánula o aguja en una vena, generalmente en los brazos o las manos. Debido a que se usa un producto altamente concentrado, las infusiones de IgIV se realizan cada 3 a 4 semanas. Las infusiones subcutáneas liberan lentamente el suero de Ig debajo de la piel, nuevamente a través de una aguja, y se realizan todas las semanas. [18] Las infusiones intramusculares ya no se utilizan mucho, ya que pueden ser dolorosas y es más probable que provoquen reacciones.
Las personas a menudo experimentan efectos secundarios adversos a las infusiones de inmunoglobulinas, que incluyen:
- hinchazón en el sitio de inserción (común en SCIG)
- escalofríos
- dolor de cabeza
- náuseas (común en IVIG)
- fatiga (común en IVIG)
- dolores musculares y dolor en las articulaciones
- fiebre (común en IVIG y rara en SCIG)
- urticaria (raro)
- eventos trombóticos (poco frecuentes)
- meningitis aséptica (rara, más común en personas con LES)
- shock anafiláctico (muy raro)
Además de la terapia de reemplazo de Ig, el tratamiento también puede incluir inmunosupresores, para controlar los síntomas autoinmunes de la enfermedad, y esteroides en dosis altas como los corticosteroides. [15] En algunos casos, los antibióticos se utilizan para combatir la enfermedad pulmonar crónica resultante de la IDCV. [19] El pronóstico para las personas varía mucho según su nivel de daño pulmonar y de otros órganos antes del diagnóstico y el tratamiento.
Epidemiología
La CVID tiene una prevalencia estimada de aproximadamente 1: 50.000 en caucásicos. [20] La enfermedad parece ser menos frecuente entre asiáticos y afroamericanos. Los hombres y las mujeres se ven igualmente afectados; sin embargo, entre los niños predominan los varones. [3] Un estudio reciente de personas en Europa con inmunodeficiencias primarias encontró que el 30% tenía IDCV, a diferencia de una inmunodeficiencia diferente. [9] Entre el 10 y el 25% de las personas heredaron la enfermedad, generalmente a través de una herencia autosómica dominante. Dada la rareza de la enfermedad, todavía no es posible generalizar sobre la prevalencia de la enfermedad entre grupos étnicos y raciales. CVID acorta la vida útil; pero ningún estudio tiene registrada actualmente una edad media. Un estudio sugiere que la edad promedio de muerte para hombres y mujeres es 42 y 44 años, respectivamente, pero la mayoría de los pacientes involucrados en el estudio aún están vivos. [5] Aquellas personas con trastornos acompañantes tenían el peor pronóstico y aquellas personas con IDCV que solo tenían infecciones frecuentes tenían las tasas de supervivencia más largas, con una esperanza de vida casi igual a la de la población general del Reino Unido. [21] Además, las personas con IDCV con una o más complicaciones no infecciosas tienen un riesgo 11 veces mayor de muerte en comparación con las personas que solo tienen infecciones.
Historia
[15] A Charles Janeway Sr. generalmente se le atribuye la primera descripción de un caso de IDCV en 1953. [22] El caso involucró a un hombre de 39 años que tenía infecciones recurrentes, bronquiectasias y meningitis. [9] Aunque se describió en 1953, no existía una definición estándar de IDCV hasta la década de 1990, lo que provocó una confusión generalizada durante el diagnóstico. Durante la década de 1990, la Sociedad Europea de Inmunodeficiencia (ESID) y el Grupo Panamericano de Inmunodeficiencia (PAGID) desarrollaron criterios de diagnóstico, incluida la edad mínima de diagnóstico y la necesidad de excluir otras afecciones, para describir la enfermedad. Estos criterios se publicaron en 1999 y desde entonces se han modificado algunos aspectos, como el aumento de la edad mínima.
Investigar
La investigación actual tiene como objetivo estudiar grandes cohortes de personas con IDCV en un intento por comprender mejor la edad de inicio, así como el mecanismo, los factores genéticos y la progresión de la enfermedad. [3]
La financiación para la investigación en los EE. UU. Es proporcionada por los Institutos Nacionales de Salud. La investigación clave en el Reino Unido fue financiada anteriormente por la Asociación de Inmunodeficiencia Primaria (PiA) hasta su cierre en enero de 2012, [23] y la financiación se recauda a través de la campaña anual Jeans for Genes. Los esfuerzos actuales están dirigidos a estudiar lo siguiente: [15]
- Causas de complicaciones. Poco se sabe sobre por qué surgen complicaciones tan diversas durante el tratamiento.
- Factores genéticos subyacentes. Aunque se han identificado muchos polimorfismos y mutaciones, sus respectivos roles en el desarrollo de la IDCV son poco conocidos y no están representados en todas las personas con IDCV.
- Encontrar nuevas formas de estudiar CVID. Dado que CVID surge de más de un gen, es poco probable que los métodos de eliminación de genes sean útiles. Es necesario buscar polimorfismos relacionados con la enfermedad mediante la detección de grandes poblaciones de personas con IDCV, pero esto es un desafío dada la rareza de la enfermedad.
Referencias
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enlaces externos
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Recursos externos |
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- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre la descripción general de la inmunodeficiencia variable común