Se han realizado muchos experimentos para descubrir cómo el cerebro interpreta los estímulos y cómo los animales desarrollan respuestas de miedo. La emoción, el miedo , se ha integrado en casi todos los individuos, debido a su papel vital en la supervivencia del individuo. Los investigadores han descubierto que el miedo se establece de forma inconsciente y que la amígdala está relacionada con el condicionamiento del miedo .
Al comprender cómo se desarrolla el miedo en los individuos, es posible tratar los trastornos mentales humanos como la ansiedad , la fobia y el trastorno de estrés postraumático .
Vías neuronales del miedo
En el condicionamiento del miedo, los principales circuitos involucrados son las áreas sensoriales que procesan los estímulos condicionados e incondicionados, ciertas regiones de la amígdala que experimentan plasticidad (o potenciación a largo plazo) durante el aprendizaje y las regiones que inciden en la expresión. de respuestas condicionadas específicas . Estas vías convergen en la amígdala lateral. La potenciación a largo plazo (LTP) y la plasticidad sináptica que mejora la respuesta de las neuronas de la amígdala lateral al estímulo condicionado se produce en la amígdala lateral. Como resultado, el estímulo condicionado puede fluir desde la amígdala lateral al núcleo central de la amígdala. Las masas basales e intercaladas de la amígdala conectan la amígdala lateral con el núcleo central de la amígdala directa e indirectamente. Las vías desde el núcleo central de la amígdala hasta las áreas aguas abajo controlan el comportamiento defensivo (congelación) y las respuestas autónomas y endocrinas . Estudios recientes también implican a la corteza prelímbica en la expresión del miedo, posiblemente a través de sus conexiones con el núcleo basal y luego con el núcleo central de la amígdala. [1]
Base de comportamiento
Se ha observado que el miedo puede contribuir a cambios de comportamiento. [2] Una forma en que se ha estudiado este fenómeno es a partir del modelo de estrés repetido realizado por Camp RM et al. (Entre otros). En este estudio en particular, se examinó que la contribución del condicionamiento del miedo puede desempeñar un papel muy importante en la alteración del comportamiento de un animal (rata Fischer) en un paradigma de estrés repetido. Los cambios de comportamiento que se conocen comúnmente como comportamientos depresivos fueron el resultado de este modelo de prueba. Después de establecer un control y un diseño experimental válido, las ratas Fischer fueron expuestas diariamente a diferentes factores estresantes en un entorno complejo. Después de cuatro días de exposición a factores de estrés , tanto el comportamiento exploratorio como la interacción social se probaron el día 5 en el mismo entorno o en un entorno nuevo. Las ratas mostraron mucha menos exploración e interacción social cuando se probaron en diferentes contextos en comparación con las ratas de control. [3] Para hacer una correlación adicional con la bioquímica (como se menciona a continuación), la infusión crónica de propranolol (antagonista del receptor beta-adrenérgico) previno los cambios de comportamiento después de la exposición repetida a factores estresantes deteniendo así la potenciación a largo plazo. También se produjeron algunos cambios fisiológicos, incluida la disminución del aumento de peso corporal y la hipertrofia suprarrenal observada en animales expuestos al estrés. En general, las respuestas de miedo condicionadas pueden contribuir a cambios de comportamiento en un paradigma de estrés repetido. Esto puede extenderse para correlacionarse con otros animales también, pero con diversos grados de respuesta. [3]
Base molecular
Los mecanismos moleculares que se han relacionado directamente con la expresión conductual del condicionamiento son más fáciles de estudiar en un entorno clínico en comparación con los mecanismos que subyacen a la potenciación a largo plazo (LTP), en los que la plasticidad sináptica es inducida por la estimulación eléctrica o química de los circuitos laterales de la amígdala. . La LTP es importante para el procesamiento del miedo porque fortalece las sinapsis en los circuitos neuronales. [4] Estas sinapsis fortalecidas son cómo se desarrolla la memoria a largo plazo y cómo se desarrolla el miedo. [5]
Plasticidad sináptica hebbiana
La entrada sináptica se puede fortalecer cuando la actividad en la neurona presináptica coexiste con la despolarización en la neurona postsináptica . Esto se conoce como plasticidad sináptica hebbiana . Esta hipótesis es especialmente atractiva como explicación de cómo puede ocurrir un aprendizaje asociativo simple , como el que tiene lugar en el condicionamiento del miedo. En este modelo de condicionamiento del miedo, la fuerte despolarización de la amígdala lateral provocada por el estímulo conduce al fortalecimiento de las entradas de estímulo condicionadas temporal y espacialmente relativas (que son coactivas) en las mismas neuronas. Se ha demostrado que los datos experimentales apoyan la idea de que la plasticidad y la formación de la memoria del miedo en la amígdala lateral se desencadenan por la activación inducida por estímulos no condicionados de las neuronas de la región. [1] Por lo tanto, la despolarización incondicionada provocada por estímulos es necesaria para la mejora de las respuestas neuronales condicionadas provocadas por estímulos en esta región después del emparejamiento condicionado-incondicionado y el emparejamiento de un estímulo condicionado con despolarización directa de las neuronas piramidales de la amígdala lateral, ya que un estímulo incondicionado apoya el miedo acondicionamiento. También está claro que la plasticidad sináptica en las vías de entrada de estímulos condicionados a la amígdala lateral ocurre con el condicionamiento del miedo. [1]
Receptores ionotrópicos de glutamato de tipo NMDA
Se cree que la plasticidad de Hebbian implica receptores de N-metil-d-aspartato (NMDAR) y se localizan en neuronas postsinápticas en la amígdala lateral. Se sabe que los NMDAR son detectores de coincidencia de actividad presináptica y despolarización postsináptica. Las entradas auditivas son NMDAR en la amígdala lateral y usan glutamato como transmisor. [6] Además, se probó que cuando las neuronas de la región que recibieron estímulos auditivos también recibieron estímulos no condicionados y antagonistas de NMDAR de amplio espectro en la amígdala lateral, se produjo la interrupción de la adquisición del aprendizaje del miedo. Por lo tanto, estos receptores son cruciales para la vía metabólica de procesamiento y provocación de la percepción del miedo. [7]
Mecanismos dependientes de neuromoduladores monoamínicos
Se cree que los transmisores de monoaminas como la noradrenalina y la dopamina que se liberan en situaciones emocionales funcionan regulando la transmisión glutamatérgica y la plasticidad de Hebb. La modulación de todos los diferentes tipos de plasticidad se denomina plasticidad heterosináptica. También prevalece la plasticidad homosináptica, que consiste únicamente en la plasticidad hebbiana. En una variedad de sistemas modelo, se ha demostrado que las monoaminas modulan la plasticidad subyacente a la formación de la memoria, como una mayor percepción del miedo. [8] Los neuromoduladores también contribuyen al condicionamiento del miedo. [9] Los mecanismos hebbianos contribuyen a la plasticidad en la amígdala lateral y al aprendizaje del miedo. Otros moduladores además de los mecanismos de Hebb incluyen serotonina , acetilcolina , endocannabinoides y varios péptidos (como péptido liberador de gastrina , NPY , opiáceos y oxitocina ), pero el papel de estos compuestos no se comprende completamente.
Noradrenalina
La noradrenalina juega un papel importante en la formación de la memoria del miedo. Estudios recientes han demostrado que el bloqueo de los receptores β-adrenérgicos (β-AR) de la noradrenalina en el núcleo lateral de la amígdala interfiere con la adquisición del aprendizaje del miedo cuando se reciben estímulos previos al entrenamiento, pero no tiene ningún efecto cuando se aplica después del entrenamiento o antes de la recuperación de la memoria . A diferencia de los efectos del bloqueo del receptor β-AR sobre otras formas de aprendizaje, este efecto es específico de la adquisición únicamente, en contraposición al procesamiento posterior al entrenamiento o la expresión de la memoria del miedo. [10] La activación de β-AR en la amígdala lateral regula sinérgicamente los procesos de Hebbian para desencadenar la plasticidad asociativa de la neurona y el aprendizaje del miedo en el núcleo lateral de la amígdala. Una teoría sugiere que el mecanismo de participación de los β-AR en la adquisición del aprendizaje del miedo es que actúan sobre las interneuronas GABAérgicas para suprimir la inhibición de la alimentación hacia adelante y mejorar la plasticidad hebbiana. Los β-AR se encuentran en las interneuronas GABAérgicas, así como en las células piramidales de la amígdala lateral . El proceso de activación de los β-AR comienza con el acoplamiento a las cascadas de señalización de la proteína G , que luego activan la proteína quinasa A (PKA). Esta activación puede provocar la fosforilación de NMDAR, así como el sitio ser845 en GluA1, lo que podría facilitar la inserción de AMPAR en la sinapsis.
Dopamina
La activación del receptor de dopamina ( subtipos de receptor D1 y D2 ) en la amígdala contribuye a la adquisición del condicionamiento del miedo. Los receptores D1 y D2 están acoplados a proteína G e inhiben la adenilato ciclasa (acoplada a Gi) y estimulan la adenilato ciclasa (acoplada a Gs), respectivamente. Al igual que los β-AR, los receptores de dopamina pueden modular los procesos de Hebbian directamente al reducir la inhibición de la retroalimentación . También pueden actuar de forma paralela con los mecanismos hebbianos para implementar sinapsis en la amígdala lateral y promover la plasticidad y el aprendizaje del miedo a través de sus respectivas vías de señalización. [11]
Neuromodulación mediada por receptor de glutamato metabotrópico durante
La plasticidad y el aprendizaje también pueden ser modulados por receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR). Las proteínas mGluR probablemente cumplen una función moduladora y no participan directamente en los procesos de Hebbian. Esto se debe al hecho de que estos receptores no contribuyen a la despolarización durante las sinapsis. Tampoco son activados por receptores que participan en procesos hebbianos. Finalmente, no detectan actividad neural presináptica y postsináptica. Sin embargo, la activación de los mGluR del grupo I en la amígdala lateral y el núcleo basal mejora la adquisición, reducción y amplificación del condicionamiento del miedo al proporcionar un influjo de iones de calcio.
Circuito de miedo
Reconocimiento del miedo
Los estudios de investigación han demostrado que el daño a la amígdala bilateral [12] afecta principalmente al reconocimiento del miedo. En un estudio específico realizado por Andrew J. Calder y Andrew W. Young, hicieron que los sujetos clasificaran imágenes transformadas de expresiones faciales que van desde la felicidad hasta la sorpresa, el miedo, la tristeza, el disgusto y la ira. Mientras que los sujetos de control clasificaron estas imágenes a la expresión más cercana, los sujetos que tenían daño en la amígdala bilateral tuvieron problemas con esta tarea, especialmente con el reconocimiento de expresiones faciales que muestran miedo. Los sujetos con la amígdala bilateral dañada no tuvieron problemas para diferenciar la felicidad de la tristeza, pero no pudieron diferenciar la expresión de ira del miedo. [13]
Sin embargo, en un experimento realizado por Ralph Adolphs, dilucidó el mecanismo del reconocimiento del miedo alterado. Adolphs descubrió que su sujeto principal , que tenía un raro daño bilateral en la amígdala, no podía discernir las expresiones de miedo debido a su incapacidad para mirar la región de los ojos de la cara. Cuando se le indicó al sujeto que mirara directamente la región de los ojos de los rostros con expresión, el sujeto pudo reconocer las expresiones de miedo de los rostros. [14] Aunque la amígdala juega un papel importante en el reconocimiento del miedo, investigaciones posteriores muestran que existen vías alternativas que son capaces de apoyar el aprendizaje del miedo en ausencia de una amígdala funcional. [15] Un estudio de Kazama también muestra que aunque la amígdala puede estar dañada, los pacientes aún pueden distinguir la diferencia entre las señales de seguridad y el miedo. [dieciséis]
Estímulos condicionados
Se ha realizado una cantidad sustancial de investigación sobre estímulos condicionados , en los que un estímulo neutro, como un destello de luz, se empareja con una descarga a una rata. El resultado de este estímulo condicionado es provocar la respuesta incondicionada, el miedo. El estímulo que alguna vez fue neutral se vuelve a dar para ver si la rata mostraría las respuestas de miedo. Sin embargo, debido a que las respuestas al miedo involucran muchos comportamientos, es importante ver qué comportamientos se exhiben cuando se administra el estímulo condicionado. [2]
Estímulos visuales y auditivos
Inicialmente, los estímulos visuales son recibidos primero por el tálamo visual y transmitidos a la amígdala en busca de un peligro potencial. El tálamo visual también transmite la información a la corteza visual y se procesa para ver si los estímulos representan una amenaza potencial. Si es así, esta información se transmite a la amígdala y comienza la contracción muscular, el aumento de la frecuencia cardíaca y la presión arterial, activando así la vía neuronal simpática . Se ha demostrado que la presentación de un estímulo visual neutro intensifica la percepción de miedo o suspenso inducido por un canal de información diferente, como la audición. [17] [18] A partir de la investigación de Le Doux, muestra que los estímulos sonoros no se transmiten directamente desde el tálamo auditivo al núcleo central . [12]
Percepción
La percepción del miedo es provocada por muchos estímulos diferentes e implica el proceso descrito anteriormente en términos bioquímicos. Los correlatos neuronales de la interacción entre el lenguaje y la información visual han sido estudiados por Roel Willems et al . [19] El estudio consistió en observar cómo la información visual y lingüística interactúa en la percepción de la emoción . Se tomó prestado un fenómeno común de la teoría del cine que establece que la presentación de una escena visual neutral intensifica la percepción de miedo o suspenso inducido por un canal de información diferente, como el lenguaje. Este principio se ha aplicado de una manera en la que la percepción del miedo estaba presente y amplificada en presencia de un estímulo visual neutro. La idea principal es que los estímulos visuales intensifican el contenido temible de los estímulos (es decir, el lenguaje) al implicar y concretar sutilmente lo que se describe en el contexto (es decir, la oración). Los niveles de activación en el polo temporal anterior derecho se incrementaron de forma selectiva y se cree que sirven como una función vinculante de la información emocional en dominios como la información visual y lingüística. [20]
La exposición a diferentes tipos de emociones y niveles de excitación también parecen influir en el dolor a través de una interacción conocida como interacción valencia por excitación. Durante esta reacción, las emociones negativas experimentadas por un individuo con bajos niveles de excitación tienden a causar un aumento del dolor, mientras que se ha observado que las emociones negativas con valencia con niveles más altos de excitación disminuyen la percepción del dolor. Los niveles bajos de excitación incluirían emociones reactivas como la ansiedad, mientras que los niveles más altos de excitación incluirían emociones como el miedo. [21]
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