La γ-L-glutamil-L-cisteína , también conocida como γ-glutamilcisteína ( GGC ), es un dipéptido que se encuentra en animales , plantas , hongos , algunas bacterias y arqueas . Tiene un enlace γ relativamente inusual entre los aminoácidos constituyentes , el ácido L-glutámico y la L-cisteína y es un intermedio clave en el ciclo gamma (γ) -glutamil descrito por primera vez por Meister en la década de 1970. [1] [2] Es el precursor más inmediato del antioxidante glutatión . [3]
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Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido Ácido (2 S ) -2-Amino-5 - {[(1 R ) -1-carboxi-2-sulfaniletil] amino} -5-oxopentanoico | |
Otros nombres gamma-glutamilcisteína | |
Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol ) | |
3DMet | |
1729154 | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
DrugBank | |
Tarjeta de información ECHA | 100.164.128 ![]() |
KEGG | |
Malla | gamma-glutamilcisteína |
PubChem CID | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 8 H 14 N 2 O 5 S | |
Masa molar | 250,27 g · mol −1 |
Apariencia | Cristales blancos opacos |
log P | −1,168 |
Acidez (p K a ) | 2.214 |
Basicidad (p K b ) | 11.783 |
Compuestos relacionados | |
Ácidos alcanoicos relacionados | |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
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Referencias de Infobox | |
Biosíntesis
GGC se sintetiza a partir de ácido L-glutámico y L-cisteína en el citoplasma de prácticamente todas las células en un trifosfato de adenosina (ATP) que requiere una reacción catalizada por la enzima glutamato-cisteína ligasa (GCL, EC 6.3.2.2; antes γ-glutamilcisteína sintetasa) . La producción de GGC es el paso que limita la velocidad en la síntesis de glutatión.
Ocurrencia
La GGC se encuentra en el plasma humano en el rango de 1 a 5 µM [2] [3] e intracelularmente en 5 a 10 µM. [4] La concentración intracelular es generalmente baja porque GGC se une rápidamente con una glicina para formar glutatión. Este segundo y último paso de reacción en la biosíntesis de glutatión está catalizado por la actividad de la enzima glutatión sintetasa dependiente de ATP .
Importancia
GGC es esencial para la vida de los mamíferos . Los ratones a los que se les ha eliminado el gen glutamato-cisteína ligasa (GCL) no se desarrollan más allá de la etapa embrionaria y mueren antes del nacimiento. [5] Esto se debe a que GGC es vital para la biosíntesis del glutatión. Dado que la producción de GGC celular en humanos se ralentiza con la edad, así como durante la progresión de muchas enfermedades crónicas , se ha postulado que la suplementación con GGC podría ofrecer beneficios para la salud. Dicha suplementación con GGC también puede ser beneficiosa en situaciones en las que el glutatión se ha reducido de forma aguda por debajo del nivel óptimo, como después de un ejercicio intenso, durante un traumatismo o episodios de intoxicación.
Se han publicado varios artículos de revisión que exploran el potencial terapéutico de la GGC para reponer el glutatión en enfermedades crónicas y relacionadas con la edad [6] , como la enfermedad de Alzheimer . [7]
GGC también es capaz de ser un poderoso antioxidante por derecho propio. [8] [9] [10]
Disponibilidad
La síntesis de GGC para uso comercial es extremadamente difícil y, hasta hace poco, no se había desarrollado ningún proceso comercialmente viable para la producción a gran escala. El principal inconveniente que impide el éxito comercial de la síntesis química de GGC es el número de pasos involucrados debido a los tres grupos reactivos en las moléculas de ácido L-glutámico y L-cisteína, que deben enmascararse para lograr el regioisómero correcto . De manera similar, ha habido numerosos intentos de producción biológica de GGC por fermentación a lo largo de los años y ninguno se ha comercializado con éxito. [11] [12] [13] [14]
Hacia finales de 2019, se comercializó con éxito un proceso biocatalítico. GGC ahora está disponible como un suplemento en los EE. UU. Bajo el nombre de marca registrada de Glyteine y Continual-G.
Biodisponibilidad y suplementación
Un estudio clínico en humanos en adultos sanos que no ayunaban demostró que la GGC administrada por vía oral puede aumentar significativamente los niveles de GSH en linfocitos , lo que indica biodisponibilidad sistémica, validando el potencial terapéutico de GGC , [15]
Los estudios en modelos animales con GGC han respaldado un posible papel terapéutico para GGC tanto en la reducción del daño inducido por estrés oxidativo en los tejidos, incluido el cerebro [16] como en el tratamiento de la sepsis . [17]
Por el contrario, la suplementación con glutatión es incapaz de aumentar el glutatión celular, ya que la concentración de GSH que se encuentra en el entorno extracelular es mucho más baja que la que se encuentra intracelularmente en aproximadamente mil veces. Esta gran diferencia significa que existe un gradiente de concentración insuperable que impide que el glutatión extracelular entre en las células. Aunque actualmente no se ha probado, la GGC puede ser la vía intermedia del transporte de glutatión en organismos multicelulares [18] [19]
Seguridad
La evaluación de la seguridad de la sal sódica de GGC en ratas ha demostrado que la GGC administrada por vía oral ( sonda nasogástrica ) no fue extremadamente tóxica en la dosis única límite de 2000 mg / kg (monitoreada durante 14 días) y no demostró efectos adversos después de dosis diarias repetidas de 1000 mg / kg durante 90 días. [20]
Historia
En 1983, los pioneros de la investigación del glutatión, Mary E. Anderson y Alton Meister , fueron los primeros en informar sobre la capacidad de GGC para aumentar los niveles celulares de GSH en un modelo de rata [3]. Se demostró que la GGC intacta, que fue sintetizada en su propio laboratorio, es absorbida por las células, sin pasar por el paso limitante de la velocidad de la enzima GCL para convertirse en glutatión. Los experimentos de control con combinaciones de los aminoácidos constituyentes que componen GGC, incluido el ácido L-glutámico y la L-cisteína, fueron ineficaces. Desde este trabajo inicial, solo se realizaron unos pocos estudios utilizando GGC debido al hecho de que no había una fuente comercial de GGC en el mercado. Posteriormente, GGC se encuentra disponible comercialmente y se han iniciado estudios que investigan su eficacia. [15] [17] [21]
Referencias
- ↑ Orlowski, M .; Meister, A. (1 de noviembre de 1970). "El ciclo de gamma-glutamilo: un posible sistema de transporte de aminoácidos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 67 (3): 1248-1255. Código Bibliográfico : 1970PNAS ... 67.1248O . doi : 10.1073 / pnas.67.3.1248 . ISSN 0027-8424 . PMC 283344 . PMID 5274454 .
- ^ a b Meister, A; Anderson, ME (1983). "Glutatión". Revisión anual de bioquímica . 52 (1): 711–760. doi : 10.1146 / annurev.bi.52.070183.003431 . ISSN 0066-4154 . PMID 6137189 .
- ^ a b Anderson, ME; Meister, A. (1 de febrero de 1983). "Transporte y utilización directa de gamma-glutamylcyst (e) ine para la síntesis de glutatión" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 80 (3): 707–711. Código bibliográfico : 1983PNAS ... 80..707A . doi : 10.1073 / pnas.80.3.707 . ISSN 0027-8424 . PMC 393448 . PMID 6572362 .
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