Los macrólidos son una clase de productos naturales que consisten en un gran anillo de lactona macrocíclica al que pueden unirse uno o más desoxi azúcares , generalmente cladinosa y desosamina . Los anillos de lactona suelen tener 14, 15 o 16 miembros. Los macrólidos pertenecen a la clase de policétidos de productos naturales. Algunos macrólidos tienen actividad antibiótica o antifúngica y se utilizan como fármacos . Los macrólidos son bacteriostáticos porque suprimen o inhiben el crecimiento bacteriano en lugar de matar las bacterias por completo.
Historia
El primer macrólido descubierto fue la eritromicina , que se utilizó por primera vez en 1952. La eritromicina se utilizó ampliamente como sustituto de la penicilina en los casos en que los pacientes eran alérgicos a la penicilina o tenían enfermedades resistentes a la penicilina. Posteriormente se desarrollaron macrólidos, incluyendo azitromicina y claritromicina , derivados de eritromicina modificadora químicamente; estos compuestos fueron diseñados para ser absorbidos más fácilmente y tener menos efectos secundarios (la eritromicina causó efectos secundarios gastrointestinales en una proporción significativa de usuarios). [1]
Usos
Los macrólidos antibióticos se utilizan para tratar infecciones causadas por bacterias grampositivas (p. Ej., Streptococcus pneumoniae ) y bacterias gramnegativas limitadas (p. Ej., Bordetella pertussis , Haemophilus influenzae ) y algunas infecciones del tracto respiratorio y de tejidos blandos. [2] El espectro antimicrobiano de los macrólidos es ligeramente más amplio que el de la penicilina y, por lo tanto, los macrólidos son un sustituto común de los pacientes con alergia a la penicilina. Los estreptococos beta-hemolíticos , neumococos , estafilococos y enterococos suelen ser susceptibles a los macrólidos. A diferencia de la penicilina, se ha demostrado que los macrólidos son eficaces contra Legionella pneumophila , micoplasma , micobacterias , algunas rickettsias y clamidia .
Los macrólidos no deben usarse en herbívoros no rumiantes, como caballos y conejos. Producen rápidamente una reacción que causa trastornos digestivos fatales. [3] Se puede utilizar en caballos de menos de un año, pero se debe tener cuidado de que otros caballos (como la madre de un potro) no entren en contacto con el tratamiento con macrólidos.
Los macrólidos se pueden administrar en una variedad de formas que incluyen tabletas, cápsulas, suspensiones, inyecciones y por vía tópica. [4]
Mecanismo de acción
Antibacteriano
Los macrólidos son inhibidores de la síntesis de proteínas . El mecanismo de acción de los macrólidos es la inhibición de la biosíntesis de proteínas bacterianas , y se cree que lo hacen evitando que la peptidiltransferasa agregue el péptido en crecimiento unido al ARNt al siguiente aminoácido [5] (de manera similar al cloranfenicol [6] ) así como inhibir la traducción ribosómica bacteriana . [5] Otro mecanismo potencial es la disociación prematura del peptidil-tRNA del ribosoma. [7]
Los antibióticos macrólidos lo hacen al unirse reversiblemente al sitio P en la subunidad 50S del ribosoma bacteriano . Esta acción se considera bacteriostática . Los macrólidos se concentran activamente dentro de los leucocitos y, por lo tanto, se transportan al sitio de infección. [8]
Inmunomodulacion
Panbronquiolitis difusa
Los antibióticos macrólidos eritromicina, claritromicina y roxitromicina han demostrado ser un tratamiento eficaz a largo plazo para la panbronquiolitis difusa por enfermedad pulmonar idiopática de prevalencia en Asia . [9] [10] Los resultados exitosos de los macrólidos en DPB se deben al control de los síntomas mediante la inmunomodulación (ajuste de la respuesta inmunitaria), [10] con el beneficio adicional de los requisitos de dosis bajas . [9]
Con la terapia con macrólidos en DPB, se logra una gran reducción de la inflamación y el daño bronquiolar mediante la supresión no solo de la proliferación de granulocitos de neutrófilos, sino también de la actividad de los linfocitos y las secreciones obstructivas en las vías respiratorias. [9] Sin embargo, no se cree que los efectos antimicrobianos y antibióticos de los macrólidos estén involucrados en sus efectos beneficiosos para el tratamiento de la DPB. [11] Esto es evidente, ya que la dosis de tratamiento es demasiado baja para combatir la infección, y en los casos de DPB con la aparición de la bacteria Pseudomonas aeruginosa resistente a macrólidos, la terapia con macrólidos todavía produce resultados antiinflamatorios sustanciales. [9]
Ejemplos de
Macrólidos antibióticos
Aprobado por la FDA de EE. UU .:
- Azitromicina - única; no inhibe ampliamente CYP3A4
- Claritromicina
- Eritromicina
- Fidaxomicina
No aprobado por la FDA de EE. UU.:
- Carbomicina A
- Josamicina
- Kitasamicina
- Midecamicina / acetato de midecamicina
- Oleandomicina
- Solitromicina
- Espiramicina : aprobada en la UE y en otros países
- Troleandomicina : utilizada en Italia y Turquía
- Tilosina / tilocina : se utiliza en animales
- Roxitromicina
Cetólidos
Los cetólidos son una clase de antibióticos que están estructuralmente relacionados con los macrólidos. Se utilizan para tratar las infecciones del tracto respiratorio causadas por bacterias resistentes a los macrólidos. Los cetólidos son especialmente eficaces, ya que tienen dos sitios de unión ribosomal.
Los cetólidos incluyen:
- Telitromicina : el primer y único cetólido aprobado [12]
- Cetromicina
- Solitromicina
Fluorocetólidos
Los fluorocetólidos son una clase de antibióticos que están estructuralmente relacionados con los cetólidos. Los fluorocetólidos tienen tres sitios de interacción ribosómica.
Los fluorocetólidos incluyen:
- Solitromicina : el primer y actualmente el único fluoroketólido (aún no aprobado)
Macrólidos no antibióticos
Los fármacos tacrolimus , pimecrolimus y sirolimus , que se utilizan como inmunosupresores o inmunomoduladores, también son macrólidos. Tienen una actividad similar a la ciclosporina .
Medicamentos antimicóticos
Los antimicóticos poliénicos , como la anfotericina B , la nistatina , etc., son un subgrupo de macrólidos. [13] Cruentaren es otro ejemplo de macrólido antifúngico. [14]
Macrólidos tóxicos
Se han aislado y caracterizado una variedad de macrólidos tóxicos producidos por bacterias, como las micolactonas .
Resistencia
El medio principal de resistencia bacteriana a los macrólidos ocurre mediante la metilación postranscripcional del ARN ribosómico bacteriano 23S . Esta resistencia adquirida puede ser mediada por plásmidos o cromosómica, es decir, por mutación, y da como resultado una resistencia cruzada a macrólidos, lincosamidas y estreptograminas (un fenotipo resistente a MLS). [15]
Otros dos tipos de resistencia adquirida que rara vez se observan incluyen la producción de enzimas inactivadoras de fármacos (esterasas o quinasas), así como la producción de proteínas de salida activas dependientes de ATP que transportan el fármaco fuera de la célula. [ cita requerida ]
La azitromicina se ha utilizado para tratar la faringitis estreptocócica (infección por estreptococos del grupo A (GAS) causada por Streptococcus pyogenes ) en pacientes sensibles a la penicilina; sin embargo, las cepas de GAS resistentes a macrólidos no son infrecuentes. La cefalosporina es otra opción para estos pacientes. [ cita requerida ]
Efectos secundarios
Un artículo del British Medical Journal de 2008 destaca que la combinación de algunos macrólidos y estatinas (que se utilizan para reducir el colesterol) no es aconsejable y puede provocar una miopatía debilitante . [16] Esto se debe a que algunos macrólidos (claritromicina y eritromicina, no azitromicina) son potentes inhibidores del sistema del citocromo P450 , en particular del CYP3A4 . Los macrólidos, principalmente eritromicina y claritromicina, también tienen un efecto de clase de prolongación del intervalo QT , que puede conducir a torsades de pointes . Los macrólidos exhiben reciclaje enterohepático ; es decir, el fármaco se absorbe en el intestino y se envía al hígado, para luego ser excretado en el duodeno en la bilis del hígado. Esto puede provocar una acumulación del producto en el sistema, provocando así náuseas. En lactantes, el uso de eritromicina se ha asociado con estenosis pilórica. [17] [18]
También se sabe que algunos macrólidos causan colestasis , una afección en la que la bilis no puede fluir del hígado al duodeno. [19] Un nuevo estudio encontró una asociación entre el uso de eritromicina durante la infancia y el desarrollo de IHPS (estenosis pilórica hipertrófica infantil) en bebés. [20] Sin embargo, no se encontró una asociación significativa entre el uso de macrólidos durante el embarazo o la lactancia. [20]
Una revisión Cochrane mostró que los síntomas gastrointestinales son el evento adverso más frecuente informado en la literatura. [21]
Interacciones
Los macrólidos no deben tomarse con colchicina, ya que pueden provocar toxicidad por colchicina. Los síntomas de toxicidad por colchicina incluyen malestar gastrointestinal, fiebre, mialgia, pancitopenia e insuficiencia orgánica. [22]
Referencias
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