Los medicamentos utilizados en la diabetes tratan la diabetes mellitus al alterar el nivel de glucosa en sangre . Con las excepciones de la insulina , exenatida , liraglutida y pramlintida , todas se administran por vía oral y, por lo tanto, también se denominan agentes hipoglucemiantes orales o agentes antihiperglucémicos orales . Existen diferentes clases de medicamentos antidiabéticos y su selección depende de la naturaleza de la diabetes, la edad y la situación de la persona, así como de otros factores.
La diabetes mellitus tipo 1 es una enfermedad causada por la falta de insulina. La insulina debe usarse en el tipo 1, que debe inyectarse.
La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad de la resistencia a la insulina por parte de las células. La diabetes mellitus tipo 2 es el tipo de diabetes más común. Los tratamientos incluyen agentes que (1) aumentan la cantidad de insulina secretada por el páncreas, (2) aumentan la sensibilidad de los órganos diana a la insulina, (3) disminuyen la velocidad a la que se absorbe la glucosa en el tracto gastrointestinal y (4) aumentan pérdida de glucosa al orinar.
Varios grupos de fármacos, la mayoría administrados por vía oral, son eficaces en el tipo 2, a menudo en combinación. La combinación terapéutica en el tipo 2 puede incluir insulina, no necesariamente porque los agentes orales hayan fallado por completo, sino en busca de una combinación deseada de efectos. La gran ventaja de la insulina inyectada en el tipo 2 es que un paciente bien educado puede ajustar la dosis, o incluso tomar dosis adicionales, cuando los niveles de glucosa en sangre son medidos por el paciente, generalmente con un simple medidor, según lo necesite la cantidad medida de azúcar. en la sangre.
Insulina
La insulina generalmente se administra por vía subcutánea , ya sea mediante inyecciones o mediante una bomba de insulina . En entornos de cuidados intensivos, la insulina también se puede administrar por vía intravenosa. Las insulinas se caracterizan típicamente por la velocidad a la que son metabolizadas por el cuerpo, produciendo diferentes momentos pico y duraciones de acción. [1] Las insulinas de acción más rápida alcanzan su punto máximo rápidamente y posteriormente se metabolizan, mientras que las insulinas de acción más prolongada tienden a tener períodos pico prolongados y permanecen activas en el cuerpo durante períodos más significativos. [2]
Ejemplos de insulinas de acción rápida (pico a ~ 1 hora) son:
- Insulina lispro (Humalog)
- Insulina aspart (Novolog)
- Insulina glulisina (Apidra)
Ejemplos de insulinas de acción corta (pico de 2 a 4 horas) son:
- Insulina regular (Humulin R, Novolin R)
- Insulina zinc inmediata (Semilente)
Ejemplos de insulinas de acción intermedia (pico de 4 a 10 horas) son:
- Insulina isófana, protamina neutra Hagedorn (NPH) (Humulin N, Novolin N)
- Insulina zinc (Cuaresma)
Ejemplos de insulinas de acción prolongada (duración ~ 24 horas, a menudo sin pico) son:
- Insulina extendida insulina zinc (Ultralente)
- Insulina glargina (Lantus)
- Insulina detemir (Levemir)
- Insulina degludec (Tresiba)
La insulina degludec a veces se clasifica por separado como una insulina de acción "ultralarga" debido a su duración de acción de aproximadamente 42 horas, en comparación con las 24 horas de la mayoría de las otras preparaciones de insulina de acción prolongada. [2]
La mayoría de los agentes antidiabéticos orales están contraindicados durante el embarazo, en el que se prefiere la insulina. [3]
La insulina no se administra por otras vías, aunque se ha estudiado. Una forma inhalada se autorizó brevemente, pero posteriormente se retiró. [ cita requerida ]
Sensibilizadores
Los sensibilizadores a la insulina abordan el problema central de la diabetes tipo 2: la resistencia a la insulina .
Biguanidas
Las biguanidas reducen la producción de glucosa hepática y aumentan la captación de glucosa por la periferia, incluido el músculo esquelético. Aunque debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal , la metformina , una biguanida, se ha convertido en el agente más utilizado para la diabetes tipo 2 en niños y adolescentes. Entre los fármacos diabéticos habituales, la metformina es el único fármaco oral de uso generalizado que no provoca aumento de peso.
La reducción típica de los valores de hemoglobina glucosilada (A1C) para la metformina es de 1,5 a 2,0%
- La metformina (Glucophage) puede ser la mejor opción para los pacientes que también tienen insuficiencia cardíaca, [4] pero debe suspenderse temporalmente antes de cualquier procedimiento radiográfico que implique contraste yodado intravenoso , ya que los pacientes tienen un mayor riesgo de acidosis láctica .
- La fenformina (DBI) se utilizó desde la década de 1960 hasta la de 1980, pero se retiró debido al riesgo de acidosis láctica. [5]
- La buformina también se retiró debido al riesgo de acidosis láctica. [6]
La metformina suele ser el medicamento de primera línea que se usa para el tratamiento de la diabetes tipo 2. En general, se prescribe en el diagnóstico inicial junto con el ejercicio y la pérdida de peso, a diferencia de lo que ocurría en el pasado, cuando se prescribía después de que la dieta y el ejercicio habían fallado. Existe una formulación de liberación inmediata y de liberación prolongada, generalmente reservada para pacientes que experimentan efectos secundarios gastrointestinales . También está disponible en combinación con otros medicamentos para la diabetes orales.
Tiazolidinedionas
Las tiazolidinedionas ( TZD ), también conocidas como "glitazonas", se unen a PPARγ , un tipo de proteína reguladora nuclear involucrada en la transcripción de genes que regulan el metabolismo de la glucosa y las grasas. Estos PPAR actúan sobre elementos sensibles al proliferador de peroxisomas (PPRE). [7] Los PPRE influyen en los genes sensibles a la insulina, que mejoran la producción de ARNm de enzimas insulinodependientes. El resultado final es un mejor uso de la glucosa por parte de las células.
Las reducciones típicas de los valores de hemoglobina glucosilada (A1C) son de 1,5 a 2,0%. Algunos ejemplos son:
- Rosiglitazona (Avandia): la Agencia Europea de Medicamentos recomendó en septiembre de 2010 que se suspendiera del mercado de la UE debido a los elevados riesgos cardiovasculares. [8]
- Pioglitazona (Actos): permanece en el mercado, pero también se ha asociado con un aumento de los riesgos cardiovasculares. [9]
- Troglitazona (Rezulin): utilizado en la década de 1990, retirado debido al riesgo de hepatitis y daño hepático. [10]
Múltiples estudios retrospectivos han dado lugar a una preocupación por la seguridad de la rosiglitazona, aunque se ha establecido que el grupo, en su conjunto, tiene efectos beneficiosos sobre la diabetes. La mayor preocupación es un aumento en el número de eventos cardíacos graves en los pacientes que lo toman. El estudio ADOPT mostró que la terapia inicial con fármacos de este tipo puede prevenir la progresión de la enfermedad [11], al igual que el ensayo DREAM. [12] La Asociación Estadounidense de Endocrinólogos Clínicos (AACE), que proporciona pautas de práctica clínica para el manejo de la diabetes, retiene las tiazolidinedionas como agentes recomendados de primera, segunda o tercera línea para la diabetes mellitus tipo 2, a partir de su resumen ejecutivo de 2019, sobre las sulfonilureas e inhibidores de la α-glucosidasa. Sin embargo, son menos preferidos que los agonistas de GLP-1 o inhibidores de SGLT2, especialmente en pacientes con enfermedades cardiovasculares (para las cuales la liraglutida , empagliflozina y canagliflozina están aprobadas por la FDA para tratarlas). [13]
Las preocupaciones sobre la seguridad de la rosiglitazona surgieron cuando se publicó un metanálisis retrospectivo en el New England Journal of Medicine . [14] Ha habido un número significativo de publicaciones desde entonces, y un panel de la Administración de Drogas y Alimentos [15] votó, con cierta controversia, 20: 3 que los estudios disponibles "apoyaban una señal de daño", pero votó 22: 1 a favor mantener la droga en el mercado. El metanálisis no fue apoyado por un análisis intermedio del ensayo diseñado para evaluar el tema, y varios otros informes no han logrado concluir la controversia. Esta débil evidencia de efectos adversos ha reducido el uso de rosiglitazona, a pesar de sus efectos importantes y sostenidos sobre el control glucémico . [16] Prosiguen los estudios de seguridad.
En contraste, al menos un gran estudio prospectivo, PROactive 05, ha demostrado que la pioglitazona puede disminuir la incidencia general de eventos cardíacos en personas con diabetes tipo 2 que ya han tenido un ataque cardíaco. [17]
Activadores de quinasa Lyn
Se ha informado que el activador de la quinasa LYN, tolimidona, potencia la señalización de la insulina de una manera distinta a la de las glitazonas. [18] El compuesto ha demostrado resultados positivos en un estudio clínico de fase 2a en el que participaron 130 sujetos diabéticos. [19]
Secretagogos
Los secretagogos son fármacos que aumentan la producción de una glándula, en el caso de la insulina del páncreas .
Sulfonilureas
Las sulfonilureas fueron los primeros medicamentos antihiperglucémicos orales ampliamente utilizados. Ellos son secretagogos de insulina , lo que provocó la liberación de insulina mediante la inhibición de la K ATP canal de los pancreáticos células beta . En América del Norte se han comercializado ocho tipos de estas píldoras, pero no todas siguen disponibles. Los fármacos de "segunda generación" se utilizan ahora con mayor frecuencia. Son más eficaces que los medicamentos de primera generación y tienen menos efectos secundarios. Todos pueden causar aumento de peso.
Las guías de práctica clínica actuales de la AACE clasifican las sulfonilureas (así como las glinidas) por debajo de todas las demás clases de medicamentos antidiabéticos en términos de uso sugerido como agentes de primera, segunda o tercera línea; esto incluye bromocriptina , el secuestrante de ácidos biliares colesevelam , α-glucosidasa inhibidores , TZD (glitazonas) e inhibidores de DPP-4 (gliptinas). [13] Sin embargo, el bajo costo de la mayoría de las sulfonilureas, especialmente cuando se considera su eficacia significativa en la reducción de la glucosa en sangre, tiende a mantenerlas como una opción más factible en muchos pacientes, ni los inhibidores de SGLT2 ni los agonistas de GLP-1, las clases más favorecidas por las pautas de la AACE después de la metformina, están actualmente disponibles como genéricos.
Las sulfonilureas se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas . Las sulfonilureas son útiles solo en la diabetes tipo 2, ya que actúan estimulando la liberación endógena de insulina. Funcionan mejor con pacientes mayores de 40 años que han tenido diabetes mellitus durante menos de diez años. No se pueden usar con diabetes tipo 1 o diabetes del embarazo. Se pueden usar de forma segura con metformina o glitazonas. El efecto secundario principal es la hipoglucemia .
Las reducciones típicas en los valores de hemoglobina glucosilada (A1C) para las sulfonilureas de segunda generación son de 1.0 a 2.0%.
- Agentes de primera generación
- tolbutamida
- acetohexamida
- tolazamida
- clorpropamida
- Agentes de segunda generación
- glipizida
- gliburida o glibenclamida
- glimepirida
- gliclazida
- glicopiramida
- gliquidona
Secretagogos de no sulfonilurea
Meglitinidas
Las meglitinidas ayudan al páncreas a producir insulina y, a menudo, se denominan "secretagogos de acción corta". Actúan sobre los mismos canales de potasio que las sulfonilureas, pero en un sitio de unión diferente. [20] Al cerrar los canales de potasio de las células beta pancreáticas, abren los canales de calcio, mejorando así la secreción de insulina. [21]
Se toman con o poco antes de las comidas para estimular la respuesta de la insulina a cada comida. Si se salta una comida, también se salta el medicamento.
Las reducciones típicas en los valores de hemoglobina glucosilada (A1C) son de 0.5 a 1.0%.
- repaglinida
- nateglinida
Las reacciones adversas incluyen aumento de peso e hipoglucemia.
Inhibidores de la alfa-glucosidasa
Los inhibidores de la alfa-glucosidasa son "píldoras para la diabetes", pero técnicamente no son agentes hipoglucemiantes porque no tienen un efecto directo sobre la secreción o la sensibilidad a la insulina. Estos agentes ralentizan la digestión del almidón en el intestino delgado, de modo que la glucosa del almidón de una comida ingresa al torrente sanguíneo más lentamente y se puede igualar más eficazmente con una respuesta o sensibilidad a la insulina deteriorada. Estos agentes son eficaces por sí mismos sólo en las primeras etapas de la tolerancia a la glucosa alterada , pero pueden ser útiles en combinación con otros agentes en la diabetes tipo 2 .
Las reducciones típicas en los valores de hemoglobina glucosilada (A1C) son de 0.5 a 1.0%.
- miglitol
- acarbosa
- voglibose
Estos medicamentos rara vez se usan en los Estados Unidos debido a la gravedad de sus efectos secundarios (flatulencia e hinchazón). Se recetan con más frecuencia en Europa. Tienen el potencial de causar pérdida de peso al reducir la cantidad de azúcar metabolizada.
Análogos de péptidos
Miméticos de incretinas inyectables
Las incretinas son secretagogos de la insulina . Las dos principales moléculas candidatas que cumplen los criterios para ser incretinas son el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y el péptido inhibidor gástrico (péptido insulinotrópico dependiente de glucosa, GIP). Tanto el GLP-1 como el GIP son rápidamente inactivados por la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4).
Agonistas y análogos de péptidos similares al glucagón inyectables
Los agonistas del péptido similar al glucagón (GLP) se unen a un receptor de GLP de membrana. [21] Como consecuencia, aumenta la liberación de insulina de las células beta pancreáticas. El GLP endógeno tiene una vida media de sólo unos minutos, por lo que un análogo del GLP no sería práctico. A partir de 2019, la AACE enumera los agonistas de GLP-1, junto con los inhibidores de SGLT2, como los agentes antidiabéticos más preferidos después de la metformina. La liraglutida en particular puede considerarse de primera línea en pacientes diabéticos con enfermedad cardiovascular, ya que ha recibido la aprobación de la FDA para la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares adversos importantes en pacientes con diabetes tipo 2. [13] [22]
- La exenatida (también Exendina-4, comercializada como Byetta) es el primer agonista de GLP-1 aprobado para el tratamiento de la diabetes tipo 2 . La exenatida no es un análogo del GLP sino un agonista del GLP. [23] [24] La exenatida tiene solo un 53% de homología con GLP, lo que aumenta su resistencia a la degradación por DPP-4 y extiende su vida media. [25] Las reducciones típicas en los valores de A1C son de 0,5 a 1,0%.
- La liraglutida , un análogo humano de una vez al día (97% de homología), ha sido desarrollado por Novo Nordisk bajo la marca Victoza . El producto fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) el 3 de julio de 2009 y por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) el 25 de enero de 2010. [26] [27] [28] [29] [30] [31]
- Taspoglutide se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase III con Hoffman-La Roche .
- Lixisenatida (Lyxumia) Sanofi Aventis
- Semaglutida (Ozempic) (la versión oral es Rybelsus)
- Dulaglutide ( Trulicity ) - una vez por semana
Estos agentes también pueden causar una disminución de la motilidad gástrica, responsable del efecto secundario común de las náuseas, y es probablemente el mecanismo por el cual se produce la pérdida de peso.
Análogos de péptidos inhibidores gástricos
Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4
Los análogos de GLP-1 resultaron en pérdida de peso y tuvieron más efectos secundarios gastrointestinales, mientras que en general los inhibidores de DPP-4 fueron neutros en peso y aumentaron el riesgo de infección y dolor de cabeza, pero ambas clases parecen presentar una alternativa a otros fármacos antidiabéticos. Sin embargo, se ha observado aumento de peso y / o hipoglucemia cuando se utilizaron inhibidores de DPP-4 con sulfonilureas; El efecto sobre la salud a largo plazo y las tasas de morbilidad aún se desconocen. [32]
Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) aumentan la concentración sanguínea de la incretina GLP-1 al inhibir su degradación por la dipeptidil peptidasa-4 .
Algunos ejemplos son:
- vildagliptin (Galvus) Aprobado por la UE en 2008
- sitagliptina (Januvia) aprobada por la FDA en octubre de 2006
- saxagliptina (Onglyza) Aprobado por la FDA en julio de 2009
- linagliptin (Tradjenta) Aprobado por la FDA el 2 de mayo de 2011
- alogliptina
- septagliptina
- Teneligliptin
- Gemigliptin: Zemiglo
Los inhibidores de DPP-4 redujeron los valores de hemoglobina A1C en un 0,74%, comparable a otros fármacos antidiabéticos. [33]
Un resultado en un ECA que incluyó a 206 pacientes de 65 años o más (valor inicial medio de HgbA1c de 7,8%) que recibieron 50 o 100 mg / d de sitagliptina demostró reducir la HbA1c en un 0,7% (resultado combinado de ambas dosis). [34] Un resultado combinado de 5 ECA que incluyeron un total de 279 pacientes de 65 años o más (HbA1c basal media del 8%) que recibieron 5 mg / d de saxagliptina demostró reducir la HbA1c en un 0,73%. [35] Un resultado combinado de 5 ECA que incluyeron un total de 238 pacientes de 65 años o más (HbA1c basal media de 8,6%) que recibieron 100 mg / d de vildagliptina redujo la HbA1c en un 1,2%. [36] Se demostró que otro conjunto de 6 ECA combinados que incluían alogliptin (aprobado por la FDA en 2013) reducía la HbA1c en un 0,73% en 455 pacientes de 65 años o más que recibieron 12,5 o 25 mg / día del medicamento. [37]
Análogos de amilina inyectables
Los análogos de agonistas de amilina ralentizan el vaciamiento gástrico y suprimen el glucagón . Tienen todas las acciones de las incretinas excepto la estimulación de la secreción de insulina. A partir de 2007[actualizar], la pramlintida es el único análogo de amilina clínicamente disponible. Al igual que la insulina, se administra mediante inyección subcutánea . El efecto adverso más frecuente y grave de la pramlintida son las náuseas , que se presentan principalmente al comienzo del tratamiento y se reducen gradualmente. Las reducciones típicas en los valores de A1C son de 0,5 a 1,0%.
Glucosúricos
Los inhibidores de SGLT-2 bloquean la recaptación de glucosa en los túbulos renales, promoviendo la pérdida de glucosa en la orina. Esto provoca una leve pérdida de peso y una leve reducción de los niveles de azúcar en sangre con poco riesgo de hipoglucemia. [38] Las preparaciones orales pueden estar disponibles solas o en combinación con otros agentes. [39] Junto con los agonistas de GLP-1, se consideran segundos o terceros agentes preferidos para los diabéticos tipo 2 controlados de manera subóptima con metformina sola, de acuerdo con las guías de práctica clínica más recientes. [13] Debido a que se toman por vía oral, en lugar de inyectarse (como los agonistas de GLP-1), los pacientes que tienen aversión a las inyecciones pueden preferir estos agentes sobre los primeros. Pueden considerarse de primera línea en pacientes diabéticos con enfermedad cardiovascular, especialmente insuficiencia cardíaca , ya que se ha demostrado que estos medicamentos reducen el riesgo de hospitalización en pacientes con dichas comorbilidades. [40] Sin embargo, debido a que no están disponibles como medicamentos genéricos, el costo puede limitar su viabilidad para muchos pacientes.
Ejemplos incluyen:
- Dapagliflozina
- Canagliflozin
- Empagliflozina
- Remogliflozina
Los efectos secundarios de los inhibidores de SGLT-2 se derivan directamente de su mecanismo de acción; estos incluyen un mayor riesgo de: cetoacidosis , infecciones del tracto urinario , vulvovaginitis candidiásica e hipoglucemia . [41]
Comparación
La siguiente tabla compara algunos agentes antidiabéticos comunes, generalizando clases, aunque puede haber una variación sustancial en los fármacos individuales de cada clase. Cuando la tabla hace una comparación como "menor riesgo" o "más conveniente", la comparación es con los otros medicamentos en la tabla.
Comparación de medicación antidiabética [42] [43] | ||||
---|---|---|---|---|
Clase de fármaco [43] | Mecanismo de acción [3] | Ventajas [43] | Desventajas [43] | |
Sulfonilureas ( gliburida , glimepirida , glipizida ) | Estimular la liberación de insulina por las células beta pancreáticas al inhibir el canal K ATP |
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Metformina | Actúa sobre el hígado para reducir la gluconeogénesis y provoca una disminución de la resistencia a la insulina a través del aumento de la señalización de AMPK . |
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Inhibidores de la alfa-glucosidasa ( acarbosa , miglitol , voglibosa ) | Inhibe la digestión de carbohidratos en el intestino delgado al inhibir las enzimas que descomponen los polisacáridos. |
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Tiazolidinedionas ( pioglitazona , rosiglitazona ) | Reduce la resistencia a la insulina activando PPAR-γ en grasa y músculo |
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Inhibidores de SGLT2 |
Genérico
Muchos medicamentos contra la diabetes están disponibles como genéricos. Estos incluyen: [44]
- Sulfonilureas : glimepirida, glipizida, gliburida
- Biguanidas - metformina
- Tiazolidinedionas (Tzd) - pioglitazona, Actos genérico
- Inhibidores de la alfa-glucosidasa - Acarbosa
- Meglitinidas - nateglinida
- Combinación de sulfonilureas más metformina, conocida por los nombres genéricos de los dos medicamentos
No hay genéricos disponibles para los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (Januvia, Onglyza), las glifozinas, las incretinas y varias combinaciones.
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Otras lecturas
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