Las discrasias de células plasmáticas (también denominadas trastornos de células plasmáticas y enfermedades proliferativas de células plasmáticas ) son un espectro de gammapatías monoclonales progresivamente más graves en las que un clon o múltiples clones de células plasmáticas premalignas o malignas (a veces en asociación con células linfoplasmocitoides o linfocitos B ) producir en exceso y secretar en el torrente sanguíneo una proteína de mieloma , es decir, un anticuerpo monoclonal anormalo parte del mismo. La excepción a esta regla es el trastorno denominado mieloma múltiple no secretor; este trastorno es una forma de discrasia de células plasmáticas en la que no se detecta proteína de mieloma en suero u orina (al menos según lo determinado por métodos de laboratorio convencionales) de individuos que tienen evidencia clara de un aumento en las células plasmáticas de la médula ósea clonal y / o evidencia de Lesión tisular mediada por células plasmáticas clonales (por ejemplo, tumores de plasmacitoma ). Aquí, un clon de células plasmáticas se refiere a un grupo de células plasmáticas que son anormales porque tienen una identidad genética idéntica y, por lo tanto, son descendientes de una única célula ancestral genéticamente distinta.
Discrasia de células plasmáticas | |
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Otros nombres | Enfermedades proliferativas de células plasmáticas |
Especialidad | Hematología , oncología |
En un extremo de este espectro de trastornos hematológicos , la detección de una de estas proteínas de mieloma en la sangre u orina de un individuo se debe a un trastorno común y clínicamente silencioso denominado GMSI , es decir, gammapatía monoclonal de significado indeterminado. En el otro extremo de este espectro, la detección de la proteína mieloide se debe a una neoplasia maligna hematológica , es decir, mieloma múltiple , macroglobulinemia de Waldenström u otra neoplasia asociada a células B , que se ha desarrollado, a menudo de forma escalonada, a partir de sus precursores de GMSI. [1] [2]
La importancia clínica de comprender este espectro de enfermedades es que se puede utilizar para: a) asesorar a las personas sobre la probabilidad de que su afección progrese a una fase maligna; b) monitorear a las personas por las muchas complicaciones que pueden ocurrir en cualquier etapa de las discrasias para que puedan ser tratadas para evitar o reducir sus impactos clínicos; y c) los pacientes del monitor para transiciones a la malignidad de modo que el tumor maligno pueden ser tratados en una etapa temprana, cuando los resultados del tratamiento son las mejores. [3] A menos que se indique lo contrario, los consejos y el seguimiento que se dan aquí son los recomendados por el Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma en 2014 [4] y actualizados en 2016. [5]
Células plasmáticas clonales
Las células plasmáticas son elementos efectores clave del sistema inmunológico adaptativo . Contribuyen a la inmunidad al producir anticuerpos que se unen y, por lo tanto, inician el proceso de neutralización de antígenos específicos que generalmente se encuentran en la superficie de patógenos invasores y sustancias extrañas. Las células plasmáticas se desarrollan a partir de linfocitos B (es decir, células B) que son estimulados para experimentar este desarrollo madurativo por los linfocitos T durante el procesamiento de estos antígenos por parte de estas últimas células. A medida que son estimuladas para convertirse en células plasmáticas, las células B remodelan partes de su genoma en un esfuerzo por crear un nuevo gen que codifique un anticuerpo funcional. Los anticuerpos se componen de dos cadenas pesadas idénticas que son de los subtipos gamma (γ), alfa (α), épsilon (ε), delta (δ) o mu (μ) y dos cadenas ligeras idénticas que son de la kappa (κ ) o subtipos lambda (λ). Los anticuerpos se clasifican como IgG , IgA , IgE , IgD e IgM en función de que estén formados por cadenas pesadas γ, α, ε, δ o μ, respectivamente. La formación de los genes que producen estos anticuerpos requiere que las células B y / o sus células plasmáticas descendientes muten, rompan y recombinen varios genes en el locus de unión al antígeno de la cadena pesada de inmunoglobulina en el brazo largo (es decir, "q") del cromosoma 14 humano. en la posición 32.33 (anotado como 14q32.33) y el locus de unión al antígeno de la cadena ligera de inmunoglobulina en el brazo q del cromosoma 22 en la posición 11.2 (es decir, 22 q11.2) mediante procesos denominados recombinación V (D) J , hipermutación somática e inmunoglobulina cambio de clase . Estos cambios genómicos pueden salir mal colocando un gen que controla el crecimiento celular y / o la supervivencia adyacente a un promotor genético de anticuerpos normalmente muy activo y / o causando la formación de cromosomas adicionales (ver trisomía ) o cromosomas con grandes deleciones que dan como resultado la sobreexpresión o subexpresión, respectivamente, de genes que controlan el crecimiento y / o la supervivencia celular. Como consecuencia de estos "cambios genómicos primarios", se desarrolla un clon de células en expansión; sobreproduce y secreta un anticuerpo monoclonal IgM, IgG, IgA, IgE o IgD, una cadena ligera κ o λ, una cadena pesada α, γ o μ, o, muy raramente, fragmentos de estas proteínas; y pueden acumular "cambios genómicos secundarios" que los hacen malignos. Las proteínas monoclonales sobreproducidas, denominadas proteínas de mieloma, por lo general circulan en la sangre, pueden acumularse en la orina y son el sello distintivo de las discrasias de células plasmáticas, incluidas sus formas más malignas, a saber, mieloma múltiple, mieloma múltiple de cadenas ligeras y leucemia de células plasmáticas . [6] [7] [8] El mieloma múltiple secretor de IgG, secretor de IgA y secretor de cadenas ligeras representa 52%, 21% y 16%, respectivamente, de todos los casos de mieloma múltiple; estos mielomas están asociados con varios tipos de aberraciones y mutaciones cromosómicas. El mieloma múltiple secretor de IgD ocurre en sólo 1% a 2% de los casos de mieloma múltiple y comúnmente se asocia con mutaciones somáticas en el gen que codifica la región gV (es decir, variable) del anticuerpo monoclonal. El mieloma múltiple secretor de IgE se ha informado en <50 casos hasta 2013 y se asocia de manera característica con translocaciones entre los brazos q del cromosoma 11 y 14 , es decir, translocaciones t (11; 14) (q13; q32). [9]
En otros casos, las células plasmáticas y / o las células linfoplasmocitoides (un tipo de célula B que se asemeja a las células plasmáticas y es posible que sea su precursor) sufren otros tipos de mutaciones que conducen a la producción de una proteína de mieloma IgM. La sobreproducción de esta proteína de mieloma puede progresar a una forma diferente de malignidad de células plasmáticas / células linfoplasmocitoides, macroglobulinemia de Waldenström . Las mutaciones genéticas que se cree que están involucradas en el desarrollo y / o progresión de esta última enfermedad incluyen la mutación L265P en el gen MYD88 que se encuentra en> 90% de los pacientes con macroglobulinemia de Waldenström, así como varias mutaciones en el gen CXCR que se encuentran en 27% a 40% de los pacientes con macroglobulinemia de Waldenström. [6] [7] [10] [11]
Las células plasmáticas clonales implicadas en discrasias de células plasmáticas presentan un alto grado de inestabilidad genética . Por ejemplo, la población de células plasmáticas clonales formada por alteraciones genéticas iniciales que conducen a mieloma múltiple contiene células que desarrollan cambios genéticos adicionales que mejoran su supervivencia, proliferación, daño tisular y capacidades metastásicas. Esto permite que los nuevos clones de células desplacen a los clones de células más viejas y, por lo tanto, establezcan una enfermedad más maligna. La repetición de tales cambios genéticos subyace a la evolución de una discrasia de células plasmáticas clínicamente silenciosa a una malignidad manifiesta. [6] [7] [11] Los cambios genéticos progresivos en las células plasmáticas clonales incluyen la acumulación de numerosos polimorfismos de un solo nucleótido , aumentos y disminuciones en el número de copias de genes y cromosomas y translocaciones cromosómicas . Los genes que afectan incluyen aquellos de regulación en sí la estabilidad del genoma (por ejemplo KIF2B [12] ), así como la activación celular, la proliferación y la apoptosis (por ejemplo CIDEC, [13] TP52 , ATM , KRAS , NRAS , Wnt , y NF-kB ). En la forma más maligna de discrasias de células plasmáticas, la leucemia primaria de células plasmáticas, la población de células plasmáticas contiene> 1900 alteraciones distintas del ADN en> 600 genes. [14]
En general, las discrasias de células plasmáticas se definen por 1) la presencia de estas células plasmáticas clonales genéticamente inestables, células linfoplasmocitoides o células B que se infiltran en la médula ósea o que forman masas distintas en el hueso y / o en otros tejidos según lo definido por la biopsia del tejido afectado. tejidos y 2) la presencia de proteínas de mieloma de estas células (es decir, anticuerpo monoclonal intacto, cadena ligera libre, cadena pesada libre, versión abreviada de estas proteínas o cualquier combinación de estas proteínas) en sangre y / o orina según se definen por varios tipos de electroforesis en gel . Evidentemente, este último criterio no se aplica a los raros casos de mieloma no secretor verdadero. [6]
Toxicidad por proteínas de mieloma
Las proteínas del mieloma se forman como resultado de mutaciones genéticas en lugar de respuestas fisiológicas de remodelación génica a un antígeno extraño instigador : típicamente, estas proteínas no son funcionales. Sin embargo, a veces causan daños graves en los tejidos y el riñón es un objetivo particularmente vulnerable. Los efectos tóxicos de las proteínas monoclonales pueden ocurrir en etapas tempranas del espectro de discrasia de células plasmáticas y requieren tratamiento independientemente de los efectos destructivos de masa o tejido de las células productoras de proteína de mieloma. Las toxicidades de la proteína del mieloma incluyen:
- Las cadenas ligeras libres monoclonales, las cadenas pesadas libres o una mezcla de estas cadenas pueden depositarse en el riñón y otros órganos y causar enfermedad por depósito de inmunoglobulinas monoclonales sistémicas; las cadenas ligeras κ o λ libres pueden depositarse selectivamente en el túbulo proximal del riñón para provocar una tubulopatía proximal de cadenas ligeras o en el túbulo distal de los riñones para provocar una nefropatía por cilindros de mieloma de cadenas ligeras ; y varias proteínas del mieloma pueden depositarse selectivamente en los glomérulos de los riñones para causar diversas formas de enfermedades de glomerulonefritis de depósito organizado y de depósito no organizado . [15]
- Las cadenas ligeras κ o λ libres pueden agregarse entre sí para causar depósitos de amiloide extracelular y una enfermedad denominada amiloidosis en la que los depósitos dañan y finalmente conducen al fallo de órganos como el riñón, el corazón, el hígado, el estómago y los intestinos; [15] estos depósitos también pueden causar neuropatías periféricas y autónomas . [1]
- Las proteínas IgM del mieloma o, en casos raros, otras proteínas del mieloma como la IgA, las cadenas ligeras κ libres o las cadenas ligeras λ libres pueden aumentar la viscosidad de la sangre, depositarse en los vasos sanguíneos periféricos y, por tanto, causar oclusión vascurlar y gangrena de las extremidades en el síndrome denominado crioglobulinemia. . [7]
- Las proteínas monoclonales de mieloma IgM que operan a través de sus efectos sobre el aumento de la hiperviscosidad sanguínea pueden reducir el flujo sanguíneo al sistema nervioso central y causar visión borrosa, dolores de cabeza, vértigo, ataxia y anemia hemolítica inducida por frío . [8]
- IgM, IgG y, en menor grado, las proteínas del mieloma de cadena ligera libre κ y λ pueden causar púrpura trombocitopénica inmunitaria con tendencias hemorrágicas extensas. [dieciséis]
Etapas
Estadio MGUS
La gammapatía monoclonal de significado indeterminado (GMSI) se define como la presencia en la sangre u orina de un anticuerpo monoclonal , cadena pesada de anticuerpos o cadena ligera de anticuerpos en una persona que carece de síntomas o signos de una discrasia de células plasmáticas más grave. La afección generalmente se descubre como un hallazgo incidental cuando la electroforesis de proteínas séricas se realiza por diversas razones no relacionadas con discrasias de células plasmáticas. La electroforesis de proteínas generalmente detecta uno de los siguientes patrones de picos de proteína de mieloma monoclonal que representan: a) IgG , IgA , IgE , IgE o IgM intactas ; b) IgG, IgA, IgE, IgD o IgM intactas más altas concentraciones de una cadena ligera κ o λ libre (es decir, no unida a una cadena pesada); c) una cadena κ libre en gran exceso de una cadena λ o una cadena λ libre en gran exceso de una cadena κ; y d) no se han reportado γ libre, δ, o cadenas pesadas mu no unidos a una cadena ligera (α libre y cadena pesada picos de proteína de mieloma varepsilon). Entre los casos de MGUS que expresan un anticuerpo intacto, el 70%, 15%, 12% y 3% expresan IgG, IgM, IgA o dos de estas proteínas M, respectivamente, con o sin niveles excesivos de una cadena ligera; estos casos representan ~ 80% de todas las GMSI. Aproximadamente el 20% de los casos de MGUS expresan cadenas ligeras κ o λ. Como grupo, estos hallazgos de GMSI ocurren con mayor frecuencia en hombres y son aproximadamente dos veces más comunes en individuos de ascendencia africana que en caucásicos. [2] [17] Los casos de GMSI que expresan cadenas pesadas libres γ, δ o μ son extremadamente raros. [17] [11] La GMSI se clasifica en los siguientes subtipos según la identidad y los niveles de las proteínas del mieloma detectadas, así como los pronósticos de enfermedad progresiva indicados por estos hallazgos de las proteínas del mieloma.
GMSI no IgM
La GMSI no IgM, comúnmente denominada GMSI, se diagnostica en individuos que exhiben una proteína monoclonal IgG, IgD, IgA o IgE sérica con o sin niveles aumentados de cadenas ligeras κ o λ libres en sangre y / o orina. Estos pacientes también suelen mostrar pequeños aumentos en las células plasmáticas de la médula ósea. Otros requisitos para el diagnóstico de GMSI no IgM son: a) células plasmáticas clonales de médula ósea <10% del total de células nucleadas; b) ausencia de cualquiera de los cuatro criterios CRAB (los criterios CRAB son C = niveles séricos de calcio > 1 miligramo / decilitro por encima de los valores normales y / o un nivel sérico> 11 miligramos / decilitro; R = insuficiencia renal definida por una tasa de filtración glomerular <40 mililitros / minuto y / o una creatinina sérica > 2 gramos / decilitro debido a daño renal inducido por proteínas de mieloma; A = Anemia , definida por un nivel de hemoglobina en sangre > 2 gramos / decilitro por debajo de lo normal y / o <10 gramos / decilitro debido a la discrasia de células plasmáticas en lugar de, por ejemplo, deficiencia de hierro o pérdida de sangre; B = lesiones óseas, es decir, ≥1 lesión ósea lítica (es decir, reabsorción ósea) debido a un plasmocitoma detectado por radiografía esquelética , tomografía computarizada o emisión de positrones tomografía computarizada ); c) ausencia de evidencia de plasmacitoma (s) en huesos o tejidos blandos, de amiloidosis o de otro trastorno de las células plasmáticas; d) una proporción de cadenas ligeras libres en suero (es decir, proporción de cadenas ligeras κ / λ o λ / κ libres) menor que 100, siempre que la concentración de cadena ligera más alta sea> 100 miligramos / litro ; y e) una célula de plasma sanguíneo recuento absoluto de circulación de <2x10 9 y / o <20% del total que circula células nucleadas. [2] [18] [19] La presencia de cualquiera de estos últimos hallazgos indica que la discrasia de células plasmáticas ha progresado más allá del estadio GMSI.
La GMSI no IgM es una condición relativamente estable que afecta al 3% de las personas de 50 años y al 5% de las personas de 70 años; en promedio, progresa a mieloma múltiple a una tasa de 0.5-1% de casos por año, como se define en los estudios que siguen a los pacientes durante un período de 25 años. Un estudio realizado por la Clínica Mayo encontró que la GMSI asociada con proteínas de mieloma no IgG o con niveles de proteína de mieloma en suero mayores de 15 gramos / litro tenía un mayor riesgo por año de progresión a mieloma múltiple. Un grupo de estudio español encontró que los pacientes con GMSI que muestran aneuploidía (es decir, un número anormal de cromosomas) en las células de la médula ósea o> 95% de las células plasmáticas de la médula ósea residentes que son de naturaleza clonal también tienen un mayor riesgo por año de progresión a mieloma. [6] En un estudio más reciente, los pacientes con GMSI que tenían ninguno, 1, 2 o 3 de los tres factores de riesgo siguientes, niveles séricos de proteína M> 15 gramos / litro, un isotipo no IgG y anormalidad libre proporciones de cadenas ligeras, tenían 5, 32, 37 y 58% de posibilidades, respectivamente, de progresar a mieloma múltiple en 20 años. En otro estudio, pacientes con GMSI con ninguno, 1 o 2 de los siguientes factores de riesgo,> 95% de las células plasmáticas de la médula ósea que son de naturaleza clonal y un aumento del 10% o más en los niveles de sus proteínas monoclonales en 3 años, tenían 2, 16 y 72% de riesgo, respectivamente, de progresión dentro de los 7 años. [3] Sin embargo, las estimaciones sobre los riesgos de progresión de algunos de estos parámetros son provisionales y están sujetas a cambios. Por ejemplo, la forma IgA de GMSI, aunque alguna vez se consideró que tenía un pronóstico más pobre que la GMSI IgG, se encontró que tenía un pronóstico similar a la GMSI IgG en un estudio más reciente. [20]
GMSI IgM
Aunque tradicionalmente se clasifica como tal, no está claro que la GMSI IgM sea una discrasia clonal de células plasmáticas. IgM MGUS implica un aumento en un derivado de células B con características morfológicas tanto de células plasmáticas como de linfocitos, a saber, células linfoplasmocíticas. Los estudios indican que tanto las células plasmáticas como las células linfoblásticas se infiltran en los tejidos afectados y que uno o quizás ambos tipos de células albergan mutaciones en a) el gen MYD88 (~ 20% en GMSI IgM y> 90% en neoplasias malignas relacionadas con IgM), casi todas las cuales son mutaciones L265P (es decir, cambio de leucina por prolina en la posición 265 del aminoácido de la proteína MYK88 , lo que hace que la proteína esté continuamente activa estimulando las mismas vías de activación celular que los receptores tipo Toll activan intermitentemente y fisiológicamente); b) el gen CXCR4 (8% en IgM MGUS, 25% en neoplasias malignas relacionadas con IgM); y c) aumentó el número de copias de genes debido a reordenamientos cromosómicos (36% en IgM GMSI, 82% en tumores malignos IgM-relacionados). [17] Está claro que cada tipo de célula contribuye a diferentes características de las neoplasias malignas IgM, pero no está claro que las células plasmáticas clonales sean críticas para el desarrollo o la progresión de la GMSI IgM. [17] En todos los casos, la GMSI IgM se diagnostica en personas que tienen niveles séricos de IgM inferiores a 30 gramos / litro; tienen menos del 10% de células nucleadas de la médula ósea con morfología linfoplasmocítica y no tienen síntomas o hallazgos de disfunción de órganos diana atribuidos a la macroglobulinemia de Waldenström , como anemia , disminución del recuento de glóbulos blancos , enfermedad por crioaglutininas , hiperviscosidad de la sangre, linfadenopatía , hepatomegalia , esplenomegalia , neuropatía periférica , crioglobulinemia o síntomas constitucionales . [2] [8] [17]
Puede haber un aumento modesto en la incidencia de GMSI IgM en personas de ascendencia africana. Un estudio de 213 personas diagnosticadas con GMSI IgM encontró que el 10% a los 5 años y el 24% en 15 años progresaron a enfermedades relacionadas con IgM más graves, como linfoma no Hodgkin , macroglobulinemia de Waldenstorm, amiloidosis sistémica y leucemia linfocítica crónica . Un segundo estudio a largo plazo de 116 personas con GMSI IgM encontró un riesgo 15 veces mayor de progresar a una malignidad linfoide, principalmente a macroglobulinemia de Waldenstorm. En general, la progresión a uno de estos resultados malignos ocurre a una tasa del 2% al 3% por año. Los individuos con niveles más altos de IgM sérica o niveles más bajos de albúmina sérica progresan a tasas más rápidas que aquellos con niveles normales de estos parámetros. [17]
Cadena ligera MGUS
Los individuos diagnosticados con GMSI de cadena ligera generalmente no expresan niveles detectables de una proteína de mieloma intacta IgG, IgA, IgD, IgE o IgM en su sangre. Más bien, sobreexpresan una cadena ligera de inmunoglobulina libre κ (es decir, kappa) o λ (es decir, lambda) monoclonal, libre aberrante . Para el diagnóstico, las cadenas ligeras libres κ y λ se cuantifican mediante métodos inmunológicos y la proporción de cadenas ligeras κ a λ se usa para detectar la síntesis de cadenas ligeras desequilibradas que es indicativa de una discrasia de células plasmáticas de cadenas ligeras monoclonales. La GMSI de cadenas ligeras se define como un trastorno en el que la proporción de cadenas ligeras libres κ a λ en suero cae fuera del rango normal de 0,26 a 1,65 (media = 0,9) siempre que: a) carezcan de cualquiera de los criterios CRAB, b) tengan un hueso recuento de células plasmáticas de la médula ósea <10% de las células nucleadas, c) no muestran evidencia de depósito de amiloide (ver Enfermedad por depósito de cadenas ligeras ), yd) acumulan menos de 0,5 gramos de la cadena ligera monoclonal en la orina durante 24 horas período. Así definida, la GMSI de cadenas ligeras comprende aproximadamente 19% de todos los casos de GMSI, ocurre en aproximadamente 0.8% de la población general y progresa a mieloma múltiple de cadenas ligeras a una tasa muy lenta de 0.3 casos por 100 años. [2] [6] [3]
Algunos estudios preliminares han informado que se produce una tasa de progresión muy rápida en pacientes con GMSI de cadenas ligeras que tienen proporciones κ / λ o λ / κ de cadenas ligeras libres iguales o superiores a 100 (es decir, una proporción κ / λ fuera de 0,02 a 100) . Se encontró que aproximadamente el 80% de los individuos que portaban estas proporciones de cadenas ligeras progresaban a mieloma múltiple de cadenas ligeras en 2 años. En consecuencia, se recomendó que estos individuos fueran diagnosticados y tratados con mieloma múltiple de cadenas ligeras. [3] Sin embargo, dos estudios más recientes informaron una tasa de progresión a 2 años para estos pacientes de 64% y 30%. Por tanto, se sugiere que el diagnóstico de mieloma múltiple de cadenas ligeras basado únicamente en una relación de cadenas ligeras libres κ / λ de 0,02 a 100 puede ser prematuro. [20]
Gammapatía monoclonal de importancia renal
La gammapatía monoclonal de importancia renal o MGRS designa cualquier trastorno de GMSI que tiene un impacto clínicamente significativo en la función renal. El MGRS puede ser causado por el depósito de una inmunoglobulina monoclonal en los riñones y la consiguiente lesión. El diagnóstico de esta forma de MGRS se basa en la presencia de: 1) un trastorno que cumple los criterios de GMSI; b) función renal disminuida como evidencia por, por ejemplo, una tasa de filtración glomerular de <40; y c) la biopsia confirmó o sospecha de nefropatía por cilindros , glomerulonefritis, de otras expresiones morfológicas de la lesión renal inducida por inmunoglobulina clonal. El aumento de la excreción de una cadena ligera monoclonal urinaria (típicamente> 0.5 gramos / día), que sugiere la presencia de una forma particularmente grave de lesión renal ( nefropatía por cilindros de mieloma ), apoya pero no es un requisito para el diagnóstico de MGRS. [5] [15] [21] El trastorno también puede ser causado por una inmunoglobulina monoclonal que actúa como un autoanticuerpo que activa el sistema del complemento sanguíneo para causar una lesión renal relacionada con el complemento. Esta forma de MGRS generalmente se asocia con otros síndromes como la glomerulopatía asociada con una inmunoglobulina monoclonal o la enfermedad de depósito denso C4 asociada con una inmunoglobulina monoclonal. El diagnóstico depende de la identificación de estos otros síndromes y de la identificación de los componentes del complemento en la biopsia renal.
Independientemente de la fisiopatología exacta que causa la lesión renal inducida por inmunoglobulina monoclonal, la MGRS tiene una mayor morbilidad y mortalidad que otras formas de GMSI. Dado que la disfunción renal generalmente mejora con la terapia dirigida a la discrasia de células plasmáticas subyacente, MGRS puede justificar el tratamiento incluso cuando otros parámetros de la gravedad de la discrasia de células plasmáticas (por ejemplo, niveles bajos de inmunoglobulina monoclonal sérica y células plasmáticas de la médula ósea) sugieren la presencia de un mínimo de enfermedad maligna. [21]
Etapa de mieloma múltiple latente
El mieloma múltiple latente o SMM (también denominado mieloma latente) es la siguiente etapa después de la MGUS en el espectro de discrasias de células plasmáticas. Aunque todavía se considera una afección pre-maligna, sus posibilidades de progresar a una discrasia de células plasmáticas maligna son generalmente mayores que las de la GMSI. [20] SMM consta de los siguientes subtipos que representan la progresión de sus correspondientes subtipos de MGUS.
SMM sin IgM
La SMM no IgM (también denominada SMM IgG e IgA debido a la rareza de la SMM IgD e IgE) se diagnostica en individuos asintomáticos según criterios idénticos a los enumerados anteriormente para la MGUS no IgM, excepto que: sus niveles intactos de proteína de mieloma IgG o IgA sean iguales o superiores a 30 gramos / litro en lugar de 15 gramos / litro; su médula ósea muestra que las células plasmáticas comprenden entre el 10% y <60% en lugar de <10% de las células nucleadas; y / o su orina de 24 horas contiene niveles de 0,5 gramos o más de proteínas de Bence Jones , es decir, mieloma de cadena ligera. los individuos también deben carecer de evidencia de criterios de definición de mieloma múltiple establecidos más recientemente, es decir, características de CRAB, amiloidosis, más de un plasmocitoma solitario y / o proporciones de cadenas ligeras libres en suero u orina κ a λ o λ a κ de 100 o más. [2] [20]
En general, el riesgo de que el SMM no IgM progrese a mieloma múltiple es del 10% por año durante los primeros 5 años, pero cae drásticamente al 3% por año durante los próximos 5 años y luego al 1% por año. [2]
Macroglobulinemia de Waldenström humeante
La macroglobulinemia de Waldenström latente se diagnostica en individuos asintomáticos que tienen un nivel sérico de IgM de 30 gramos / litro y / o un filtrado de células linfoplasmocitoides de la médula ósea> 10% del total de células nucleadas. Estos casos no deben presentar síntomas o hallazgos de disfunción del órgano terminal atribuidos a la macroglobulinemia de Waldenström , como anemia , disminución del recuento de glóbulos blancos , enfermedad por crioaglutininas , hiperviscosidad de la sangre, linfadenopatía , hepatomegalia , esplenomegalia , neuropatía periférica , crioglobulinemia o síntomas constitucionales. . [17]
Según lo determinado por un estudio de la Clínica Mayo de 48 personas, se estima que el riesgo de progresión de la macroglobulinemia de Waldenström latente a macroglobulinemia de Waldenström es de ~ 12% por año y luego disminuye drásticamente durante al menos los próximos 5 años a 2% por año. En este estudio, el único factor predictivo de un progreso más rápido fue un hallazgo de anemia (nivel de hemoglobina <115 gramos / litro). Durante un seguimiento de 15 años, la Clínica informó posteriormente que los pacientes progresaron a macroglobulinemia de Waldenström, amiloidosis o una neoplasia relacionada con IgM a una tasa del 6%, 39%, 59% y 68% después del primer, tercer , quinto y décimo año, respectivamente. Sin embargo, el Southwest Oncology Group en un estudio sobre 231 personas informó que la enfermedad latente progresó a una macroglobulinemia manifiesta de Waldenström durante 9 años en solo el 26% de los casos. [2] [8] [17]
SMM de cadena ligera
El mieloma múltiple de cadenas ligeras latentes (SMM de cadenas ligeras) se denominaba anteriormente proteinuria de Bence Jones idiopática . La afección se diagnostica actualmente en individuos asintomáticos que tienen un nivel de Bence Jones en orina de 24 horas , es decir, un nivel de proteína de mieloma de cadena ligera, que es> 0,5 gramos y / o células plasmáticas de la médula ósea que son del 10% al <60% de las células nucleadas. Estos individuos también deben; carecen de proteínas de mieloma IgG, IgA, IgD, IgE o IgM detectables en el suero; tienen una relación de cadenas ligeras κ / λ o λ / κ libres fuera del intervalo de 0,26 a 1,65 pero inferior a 100; y / o no tienen evidencia de la presencia de alguno de los criterios CRAB, amiloidosis o daño en el órgano terminal atribuible a las proteínas del mieloma o células plasmáticas. [2] [3] [6]
En un estudio de la clínica Mayo de 101 individuos con SMM de cadenas ligeras, la probabilidad acumulada de progresión a mieloma múltiple activo o amiloidosis de cadenas ligeras en pacientes con SMM de cadenas ligeras fue del 28%, 45% y 56% después de 5, 10 y 15 años, respectivamente. Los principales factores de riesgo de progresión fueron el nivel de excreción urinaria de proteína M, el porcentaje de células plasmáticas de la médula ósea y la inmunoparesia (es decir, niveles séricos reducidos de inmunoglobulinas intactas). [2] [22]
Complicaciones paraneoplásicas
Pueden ocurrir complicaciones paraneoplásicas graves y potencialmente mortales en las discrasias de células plasmáticas independientemente de la carga de células tumorales, los niveles de proteína del mieloma o la presencia de otros criterios que sugieran que la discrasia ha entrado en una fase maligna. Muchas de estas complicaciones son causadas por los efectos destructivos del tejido de las proteínas del mieloma, son predictivas de una enfermedad rápidamente progresiva y requieren quimioterapia u otros tratamientos dirigidos a reducir la carga de las células productoras de proteínas del mieloma. Las enfermedades paraneoplasíticas graves que complican las discrasias de células plasmáticas y pueden requerir tales tratamientos incluyen las siguientes.
Amilosis
La amiloidosis es un término general para un síndrome de plegamiento incorrecto de proteínas que implica el depósito de una proteína que contiene una hoja plegada beta de bajo peso molecular en los tejidos extracelulares. Estas proteínas normalmente circulan en la sangre, pero pueden sufrir cambios conformacionales que hacen que se autoagreguen a lo largo de sus láminas beta plegadas para volverse insolubles y formar depósitos de fibrillas dentro y fuera de la circulación. Estos depósitos alteran la arquitectura de los tejidos y, en el caso de las cadenas ligeras, dañan directamente las células, provocando así fallos orgánicos potencialmente catastróficos. Hay 31 tipos de proteínas circulantes que pueden doblarse mal y dar lugar a tipos claramente diferentes de amiloidosis; entre estas, las proteínas del mieloma, en particular las cadenas ligeras libres, son la causa predominante de la enfermedad. [20] [23] Los aumentos en los niveles de cadenas ligeras κ o λ libres son una característica común de las discrasias de células plasmáticas. Estos aumentos ocurren en: 40% de los casos de macroglbulonemia IgM MGUS, IgM SMM y Waldenstroms; 60% a 70% de los casos de mieloma múltiple no secretor; 90% a 95% de los casos de mieloma múltiple por inmunoglobulina intacta; y, por definición, el 100% de los casos de mieloma múltiple de cadenas ligeras. [2] Hay dos tipos diferentes de síndromes de amiloidosis asociada a discrasia de células plasmáticas: amiloidosis de cadena ligera amiloide (amiloidosis AL) en la que los depósitos de amiloide consisten en cadenas ligeras libres y amiloidosis de cadena pesada amiloide (amiloidosis AH) en la que los depósitos de amiloide sólo contienen amiloidosis libre. Cadenas pesadas. Los depósitos de un tercer tipo, la amiloidosis AHL , consisten en cadenas ligeras libres y cadenas pesadas libres. La amiloidosis AHL está aquí, como en algunos informes recientes, agrupada con la amiloidosis AH. [24]
Amiloidosis AL
La amiloidosis AL puede ocurrir en cualquier etapa del espectro de discrasia de células plasmáticas. Por lo general, los pacientes que desarrollan este tipo de amiloidosis han tenido un exceso de cadenas ligeras libres κ o λ en la orina durante años antes del diagnóstico. Sin embargo, en el momento del diagnóstico, por lo general tienen una carga de células plasmáticas relativamente pequeña (células plasmáticas de la médula ósea <5% a 7% del total de células nucleadas) y sólo en <5% a 10% de los casos otros hallazgos indican la presencia de un tumor maligno. condición (es decir, signos definitivos de mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenström o leucemia linfocítica crónica asociada con la producción excesiva de una cadena ligera clonal). No obstante, estos individuos a menudo evidencian afectación grave del riñón ( proteinuria , síndrome nefrótico ) o cardíaco (miocardiopatía restrictiva, arritmias ) en el 70% o 60% de los casos, respectivamente, y de disfunción del sistema nervioso periférico (entumecimiento, parestesias ) o sistema nervioso autónomo ( hipotensión ortostática ) en el 20% o el 15% de los casos, respectivamente. También pueden presentar evidencia de afectación hepática (insuficiencia hepática, aumento de las enzimas hepáticas circulantes, hemorragia por deficiencia de factor X ), deficiencias del tracto gastrointestinal ( malabsorción ) y depósito de amiloide en los tejidos superficiales ( macroglosia , masas de las hombreras , nódulos cutáneos). La artritis en múltiples articulaciones, que a menudo se manifiesta antes del diagnóstico, también es una característica común de la amiloidosis AL y ha dado lugar a diagnósticos iniciales erróneos de artritis reumatoide . [25] El diagnóstico de la enfermedad requiere evidencia de niveles elevados de una proteína de mieloma κ o λ en sangre y / o sangre, presencia de un síndrome de compromiso orgánico relacionado con amiloide, detección en tejidos de depósito de amiloide basado en tinción de birrefringencia con Congo rojo , y detección en tejidos de deposición de κ o λ basada en microscopía electrónica o espectrometría de masas . [1] Como reflejo de la naturaleza sistémica generalizada de la enfermedad, la mediana de supervivencia del paciente es de solo 8 meses desde el momento del diagnóstico. El tratamiento suele mejorar esta escasa supervivencia. En un estudio de Mayo Clinic, por ejemplo, la amiloidosis AL asignó la etapa 1, 2, 3 o 4 en función de la presencia de 0, 1, 2 o 3 signos de pronóstico (niveles altos de [troponina T cardíaca] en sangre), niveles en sangre de un marcador de insuficiencia cardíaca congestiva (es decir, NT-ProBNP ), o proporciones de cadenas ligeras libres) tuvieron una mediana de supervivencia de 94,1, 40,3, 14 y 5,8 meses, respectivamente. Otros factores que indican un peor pronóstico incluyen la participación de múltiples órganos, ≥ 10% de células plasmáticas de la médula ósea, presencia de una translocación entre los cromosomas 11 y 14 [es decir, t (11; 14)] y trisomía cromosómica . [20]
AH Amiloidosis
La amiloidosis AH y AHL son formas extremadamente raras de amiloidosis sistémica en las que el depósito de amiloide es una cadena pesada libre (amiloidosis AH) o una cadena pesada libre más cadena ligera libre (amiloidosis AHL). [26] Los informes de casos han detectado depósitos de amiloide que contienen una cadena pesada libre γ, α o μ (o porciones de una de estas cadenas) acompañadas en muchos casos por una cadena ligera κ o λ libre principalmente en el riñón pero también en el bazo. y otros tejidos. Los casos de amiloidosis AH más AHL son 17 veces menos frecuentes que los casos de amiloidosis AL. [26] La enfermedad a menudo se presenta tardíamente en su curso con signos y / o síntomas de insuficiencia renal como los asociados con el síndrome nefrótico y, por lo tanto, se trata como una afección maligna. [24] [27] En un estudio pequeño de 16 pacientes con amiloidosis renal, los 5 pacientes con amiloidosis AH y los 11 pacientes con amiloidosis AHL tuvieron un compromiso cardíaco concurrente menos frecuente y una mejor supervivencia general que 202 pacientes con amiloidosis AL renal. La respuesta hematológica a la quimioterapia de los pacientes con amiloidosis renal AH y AHL fue comparable a la de los pacientes con amiloidosis renal AL. [24]
Síndrome de POEMS
El síndrome de POEMS (también conocido como síndrome de Crow-Fukase, enfermedad de Takatsuki o síndrome de PEP) es un síndrome médico raro y complejo que involucra una combinación de signos y síntomas que definen el síndrome debido a la disfunción de múltiples órganos. El síndrome se asocia con discrasia de células plasmáticas en casi 100% de los casos, sobreexpresión patológica de ciertas citocinas en> 95% de los casos y el trastorno linfoproliferativo denominado enfermedad de Castleman en ~ 15% de los casos. (Los casos raros de POEMS se han asociado con células plasmáticas policlonales en lugar de clonales; estos casos no son discrasias de células plasmáticas, sino que parecen estar causados por la sobreactividad de las respuestas de células inmunitarias no malignas en infecciones crónicas o enfermedades autoinmunes ). es un acrónimo de pie para los signos característicos o síntomas del síndrome: P olyneuropathy , o rganomegaly , e ndocrinopathy , P trastorno de las células Lasma (típicamente, la carga de células plasmáticas es baja en los pacientes POEMS), y S kin cambios (por ejemplo, hemangioma , hiperpigmentación ). El síndrome se define por la presencia de; los dos criterios principales, la neuropatía periférica y una discrasia de células plasmáticas clonales (aumento de las células plasmáticas de la médula ósea en ~ 67% de los casos; plasmocitoma ≥1 en ~ 33% de los casos); al menos otro criterio principal (enfermedad de Castleman, lesiones óseas escleróticas , niveles séricos elevados de la citoquina VEGF ); y al menos un criterio menor (organomegalia, sobrecarga de volumen extravascular [p. ej. ascitis , edema , derrame pleural y / o derrame pericárdico ], endocrinopatía [es decir , hipogonadismo , defectos en el eje hipotalámico-pituitario-adrenal ], cambios en la piel, papiledema y / o manifestaciones hematológicas [es decir, trombocitosis o policitemia ]). [28] La proteína monoclonal en pacientes POEMS se identifica típicamente como IgA o IgG que en> 95% de los casos contiene una cadena λ que está restringida a cualquiera de los dos miembros de la subfamilia V lambda 1, a saber, IGLV1-40 * 01 y IGLV1-44 * 01 (hay otros 29 miembros en la familia V lambda ). Es decir, la proteína de mieloma en POEMS es casi invariablemente una variante de la cadena ligera λ clonal. En pacientes con POEMS también se ha informado que se produce la deleción del cromosoma 13 y translocaciones cromosómicas, pero no aumentos en el número de cromosomas . [29]
Los pacientes con 1 o 2 plasmocitomas aislados se han tratado con éxito con radioterapia dirigida para obtener el alivio de los síntomas y, en ocasiones, la remisión completa de la enfermedad. (Los plasmocitomas aislados pueden retroceder espontáneamente). Los pacientes con> 2 plasmocitomas o enfermedad diseminada sintomática se han tratado con quimioterapia, a menudo seguida de un autotrasplante de células madre ; Se ha descubierto que estos tratamientos reducen los síntomas de la enfermedad y conducen a remisiones parciales a largo plazo de la enfermedad. [28] [29] La supervivencia general de los pacientes con POEMS que han sido tratados por su enfermedad es relativamente buena para una enfermedad que se presenta en pacientes con una edad promedio de 50 años; una estimación de la supervivencia global media es de 14 años. Los pacientes de POEMS evaluados para estar en grupos de riesgo bajo e intermedio tenían ≥> 85% de supervivencia a los 10 años; los del grupo de alto riesgo tuvieron una supervivencia del 40% durante este período de tiempo. [30]
Crioglobulinemia
Las crioglobulinas son proteínas, principalmente inmunoglobulinas , que circulan en la sangre, precipitan a temperaturas <37 ° C (98,6 ° F) y se resolubilizan al restaurar las temperaturas fisiológicas de la sangre. Se producen y secretan a la sangre como resultado de condiciones patológicas subyacentes, es decir, inflamación, infección o neoplasias. En raras ocasiones, la crioglobulinemia (es decir, la crioglobulinemia esencial) ocurre en pacientes sin estas u otras afecciones identificables. La crioglobulonemia no esencial se clasifica en tres tipos. La crioglobulinemia tipo 1 (10-25% de los casos) involucra una proteína de mieloma circulante, típicamente IgM o IgG pero en casos raros reporta IgA. La afección se asocia con macroglobulinemia de Waldenström o mieloma múltiple en ~ 40% de los casos de tipo I, la GMSI o predecesores latentes de estas enfermedades en ~ 44% de los casos de tipo I y otros trastornos linfoproliferativos de células B en ~ 16% de los casos de tipo I . [31] La criglobulinemia tipo II (50-60% de los casos) implica proteína de mieloma IgM circulante con actividad de factor reumatoide y, por lo tanto, se une a la IgG policlonal y componentes proteicos del sistema del complemento sanguíneo ; El virus de la hepatitis C y, mucho más raramente, las infecciones por el virus de la hepatitis B o el virus de la inmunodeficiencia humana son las principales causas de esta crioglobulinemia. La crioglobulinemia de tipo III (15-30% de los casos) implica proteína IgM policlonal circulante con actividad de factor reumatoide unido a IgG policlonal y componentes del complemento sanguíneo; las enfermedades autoinmunes y, con menos frecuencia, la infección por el virus de la hepatitis C o los trastornos linfoproliferativos son la causa de este tipo de croglobulinemia. Solo los tipos I y II se definen como discrasias de células plasmáticas. [32]
Los pacientes que padecen crioglobulinemia tipo 1 presentan síntomas debidos a la hiperviscosidad sanguínea inducida por temperatura fría y las consiguientes interrupciones del flujo sanguíneo, por ejemplo, lesiones cutáneas (manchas y pápulas purpúricas de las extremidades inferiores , acrocianosis , necrosis de úlceras cutáneas , urticaria por livedo reticularis ), neuropatía periférica , visión borrosa , pérdida de visión, pérdida de audición, dolores de cabeza, confusión, ataques isquémicos transitorios, dolor de pecho, insuficiencia cardíaca, glomerulonefritis , insuficiencia renal , hemorragia oral y hemorragia nasal. En raras ocasiones, los pacientes pueden presentar una disminución catastrófica del flujo sanguíneo a los tejidos vitales y requerir tratamiento de emergencia. Los pacientes sintomáticos típicamente exhiben niveles de una proteína de mieloma> 5 gramos / litro y pueden diagnosticarse simplemente observando la inducción reversible inducida por la temperatura de la formación de precipitados séricos. Los pacientes, particularmente aquellos con presentaciones catastróficas, son tratados con plasmaféresis y / o plasmafarésis para reducir la carga de proteínas circulantes del mieloma y aliviar los síntomas agudos. Los pacientes con una neoplasia maligna manifiesta se tratan con los regímenes de quimioterapia utilizados para la macroglobulinemia de Waldenstrom o el mieloma múltiple; los pacientes con GMSI precursores de estas enfermedades parecen responder menos a estos regímenes quimioterapéuticos. Estos pacientes, así como los pacientes con malignidad manifiesta, pueden ser tratados con rituximab (mata las células B normales y malignas que portan el antígeno CD20 o el inhibidor del proteasoma , Bortezomib . [31]
Los pacientes que padecen crioglobulinemia de tipo II (o tipo III) presentan muchos de los síntomas de la enfermedad de tipo I más los de la vasculitis inflamatoria . Sus tratamientos se adaptan a la enfermedad infecciosa, autoinmune o maligna subyacente. Los pacientes de tipo II asociados con un anticuerpo monoclonal y células plasmáticas clonales u otros tipos de células B clonales se tratan típicamente con regímenes utilizados para la macroglobulonemia de Walsdenstorms o el mieloma múltiple. [31]
Etapa maligna
En la etapa maligna de las discrasias de células plasmáticas, una carga de células tumorales claramente excesiva provoca síntomas y hallazgos que predicen una progresión rápida y potencialmente mortal de la enfermedad. Estas discrasias se dividen en varias categorías distintas.
Plasmocitoma solitario
El plasmocitoma solitario es una neoplasia maligna en estadio temprano con un curso clínico que se encuentra entre la GMSI y el mieloma múltiple en el espectro de discrasias de células plasmáticas. [5] Los plasmocitomas solitarios típicamente se presentan con síntomas locales debido al crecimiento de la masa de células plasmáticas, como dolor óseo o fracturas óseas patológicas que ocurren en plasmacitomas óseos solitarios o dolor de cabeza, déficits neurológicos focales y parálisis de pares craneales que ocurren en plasmacitomas extramedulares de compartimentos selar y paraselar del cerebro. [33] Sus diagnósticos deben cumplir los cuatro criterios siguientes: tumor comprobado por biopsia que consiste en células plasmáticas clonales; no hay evidencia de ningún otro plasmacitoma basado en examen óseo y resonancia magnética (o en lugar de resonancia magnética, tomografía computarizada ); examen normal de la médula ósea; y ausencia de daño en el órgano terminal, características de CRAB u otros signos o síntomas de enfermedad sistémica atribuible a una discrasia de células plasmáticas. [5] Las proteínas del mieloma en sangre u orina suelen ser indetectables o bajas en plasmacitomas solitarios. El plasmocitoma solitario es una enfermedad rara con una incidencia en los Estados Unidos de <450 casos por año. En una revisión de 1,691 casos en los EE. UU., La edad promedio en el momento del diagnóstico fue de 63 años y los hombres representaron aproximadamente el 60% de todos los casos. El sitio más común de afectación del plasmacitoma fue el hueso (~ 58%) seguido del tracto de las vías respiratorias superior o inferior (~ 16%), tejido blando o tejido conectivo (~ 5%), sistema nervioso central (~ 3%), tracto gastrointestinal ( ~ 3%), piel (~ 1%) y todos los demás sitios (~ 3%). La mediana de supervivencia general fue de 8,12 años y la supervivencia disminuyó con la edad de 12,4 años para pacientes <40 a 5,2 años para pacientes de 60 años o más. [34] El riesgo de recurrencia o progresión a mieloma múltiple manifiesto dentro de los 3 años es ~ 10%. [5]
Un subconjunto de plasmocitomas solitarios, denominado plasmocitoma solitario con afectación mínima de la médula ósea, tiene los mismos criterios de diagnóstico que el plasmocitoma solitario, excepto que el examen de la médula ósea muestra un aumento de las células plasmáticas de un valor normal de ~ 0% a 1,5% a> ~ 1,6 % pero menos del 10% del total de células nucleadas. Si bien sus presentaciones y hallazgos son similares al plasmocitoma solitario, el plasmacitoma solitario con afectación mínima de la médula ósea tiene más probabilidades de progresar, es decir, recurre o se convierte en mieloma múltiple manifiesto en el 20% al 60% de los casos en 3 años. Los plasmocitomas solitarios asociados con un 10% o más de células plasmáticas se diagnostican como mieloma múltiple manifiesto. [5]
Mieloma múltiple no secretor
El mieloma múltiple no secretor representa una clase de discrasias de células plasmáticas en las que no se detecta proteína de mieloma en suero u orina de pacientes con evidencia de aumento de células plasmáticas de médula ósea clonal y / o plasmacitomas múltiples, particularmente del hueso pero también de tejidos blandos. Si bien es probable que se produzca una fase pre-maligna, la mayoría de los casos nuevos de mieloma múltiple no secretor se llaman la atención no debido a la detección accidental de proteína M que, por definición, está ausente, sino a causa de los síntomas del paciente indicativos de una malignidad posiblemente de origen plasmático. La afección se ha diagnosticado en base a tumores de células plasmáticas clonales comprobados por biopsia y / o la presencia en la médula ósea de células plasmáticas en ≥10% de las células nucleadas en individuos que tienen evidencia de daño en los órganos terminales atribuible a un trastorno subyacente de las células plasmáticas. Estos pacientes típicamente también muestran uno o más signos CRAB y carecen de evidencia de una proteína de mieloma medida por electroforesis e inmunofijación de proteínas . Sin embargo, los métodos más sensibles para detectar proteínas de mieloma de cadenas ligeras en suero y orina utilizando ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas indican que> 60% de los casos diagnosticados inicialmente como mieloma múltiple no secretor tenían niveles anormales de una cadena ligera κ o λ clonal en la orina. o suero y, por lo tanto, se les diagnosticó mejor que tenían mieloma múltiple de cadenas ligeras. [35] [36] [37] Según la última definición, el mieloma múltiple no secretor representa aproximadamente el 1% de todos los casos de mieloma múltiple con mielomas no secretores diagnosticados anteriormente que se consideran principalmente casos de mieloma múltiple de cadenas ligeras, pero en ocasiones " falsos no secretores ", es decir, casos en los que hay evidencia de secreción de proteínas de mieloma, como depósitos de proteínas de mieloma renal. [36]
Posteriormente, se descubrió que un estudio de Mayo Clinic de 124 pacientes diagnosticados inicialmente con mieloma múltiple no secretor estaba compuesto por un 65% de secretores de cadenas ligeras libres y un 35% de no secretores verdaderos. Como grupo, la respuesta de estos pacientes a la terapia, el tiempo hasta la recurrencia de la enfermedad y la supervivencia general fueron similares a los de los pacientes con mieloma típico. Sin embargo, en un subconjunto de pacientes diagnosticados después de 2001 y, por lo tanto, tratados con una terapia más eficaz que incluía el autotrasplante de células madre , el pronóstico fue significativamente mejor en los pacientes con mieloma múltiple no secretor (mediana de supervivencia de 8,3 años) en comparación con los pacientes con mieloma típico (mediana de supervivencia 5,4 años). Además, los pacientes no secretores mostraron un mejor pronóstico que los pacientes secretores de cadenas ligeras. [35]
Mieloma de células plasmáticas con leucemia linfocítica crónica / linfocitosis monoclonal de células B concomitantes
El mieloma múltiple que se presenta al mismo tiempo que la leucemia linfocítica crónica o su precursor premaligno, la linfocitosis monoclonal de células B , es una afección extremadamente rara en la que los pacientes muestran hallazgos de discrasia de células plasmáticas más una de las enfermedades linfocíticas clonales citadas. Los pacientes suelen ser hombres de edad avanzada (mediana de edad de 74, rango de 42 a 91 años) (51 de 66 informes de casos) y suelen presentar una combinación de síntomas relacionados con los síntomas de la leucemia linfocítica crónica (fatiga, anemia hemolítica autoinmune , agrandamiento del hígado y / o bazo y linfadenopatía ) más síntomas de mielomas múltiples. Los pacientes exhiben dos poblaciones distintas de células clonales en su médula ósea, sangre y / u otros tejidos: células plasmáticas, que pueden tener una morfología plasmablástica inmadura y linfocitos pequeños, que tienen una morfología típica de las células de leucemia linfocítica crónica. La sangre y / o la orina de los pacientes evidencian proteínas de mieloma derivadas de células plasmáticas, ya sea IgG, IgA o cadena ligera libre en ~ 50%, 20% y 20% de los casos, respectivamente, pero también pueden tener una segunda proteína de mieloma producida por las células linfocíticas, ya sea IgM o IgG. Los signos y síntomas de la leucemia linfocítica crónica suelen preceder a los del mieloma múltiple, a veces por años. [38] No se ha establecido la (s) relación (es) entre los dos clones de células en esta enfermedad combinada, aunque un estudio sugiere que las células plasmáticas clonales y los linfocitos clonales surgen de una célula madre hematológica común . [39] En general, los pacientes con mieloma de células plasmáticas con leucemia linfocítica crónica / linfocitosis monoclonal de células B concomitantes se han tratado con los mismos regímenes que se utilizan para los pacientes con mieloma múltiple, a menos que se presenten complicaciones importantes relacionadas con el componente linfocítico de su enfermedad (p. Ej., Anemia hemolítica autoinmune ) requieren tratamientos utilizados en la leucemia linfocítica crónica. A algunos pacientes que carecen de síntomas apreciables se les ha seguido sin un tratamiento específico para su enfermedad. [38]
Macroglobulinemia de Waldenström
Según el Taller internacional sobre macroglobulinemia de Waldenström, la macroglobulinemia de Waldenström se diagnostica en pacientes que tienen una proteína monoclonal IgM sérica y un hueso en la mañana que contiene ≥10% de sus células nucleadas como células linfoplasmocíticas. No hay ningún requisito para la enfermedad sintomática, un nivel particular de proteína IgM o la presencia de infiltrados de células linfoplasmocíticas extramedulares (es decir, no óseas). La supervivencia general de esta neoplasia maligna a los 5 y 10 años entre> 5.000 pacientes es del 62% y el 39%, respectivamente, y se prevé que los regímenes de tratamiento más nuevos mejorarán estas tasas de supervivencia en el futuro. [8]
Mieloma múltiple
El mieloma múltiple se diagnostica en pacientes que (a excepción de los pacientes con mieloma múltiple no secretor) tienen una proteína de mieloma IgG, IgA, IgD o IgE clonal en su suero y / o una cadena ligera κ o λ clonal en su suero u orina más uno de los dos conjuntos de criterios. En el primer conjunto de criterios, los pacientes deben tener ≥10% de células plasmáticas clonales de médula ósea más ≥1 de los criterios CRAB; en el segundo conjunto de criterios, los pacientes deben tener ≥10 células plasmáticas clonales de médula ósea más ≥1 de los siguientes hallazgos, ≥60% de células plasmáticas clonales de médula ósea, una relación de cadenas ligeras libres κ / λ o λ / κ en suero de ≥100 (la concentración de cadena ligera clonal involucrada debe ser ≥100 mg / litro) y / o> 1 lesión ósea focal en la resonancia magnética. [4] La supervivencia media a 5 años de los pacientes con meyeloma múltiple tratados con los tratamientos utilizados actualmente es de 48,5%. [40]
Mieloma múltiple de cadenas ligeras
El mieloma múltiple de cadenas ligeras se diagnostica en pacientes que tienen: a) los criterios para el diagnóstico de mieloma múltiple, excepto que tienen una proporción de cadenas ligeras libres en suero fuera del rango normal de 0,26 a 1,65 sin evidencia de inmunoglobulina intacta o cadena pesada libre; o b) una relación extrema de cadena ligera libre, es decir, fuera del intervalo de 0,02 a 100 (estando presente la cadena ligera que tiene la concentración más baja a> 10 miligramos / litro) independientemente de la etapa de su discrasia de células plasmáticas. [41] En el momento del diagnóstico, 30 a 50% de los pacientes con mieloma múltiple de cadenas ligeras tienen disfunción renal grave o insuficiencia renal debido a nefropatía por cilindros de mieloma de cadenas ligeras o los efectos nefrotóxicos de las cadenas ligeras libres en las células tubulares renales. Los pacientes son tratados de manera similar a los pacientes que padecen sus homólogos de mieloma múltiple, excepto que el objetivo es tratar o prevenir el daño renal mediante quimioterapia para reducir la producción de la cadena ligera monoclonal y, por lo tanto, detener, revertir o prevenir la lesión renal. [42]
Leucemia de células plasmáticas
La leucemia de células plasmáticas es una forma de mieloma múltiple en la que un número significativo de células plasmáticas de apariencia típicamente inmadura, es decir , plasmablastos , circula en la sangre. Un número muy pequeño de células plasmáticas puede llegar a la circulación en el mieloma múltiple no IgM, SMM no IgM y, excepcionalmente, MGUS no IgM. En estas discrasias de células plasmáticas, la presencia de cantidades incluso muy pequeñas de células plasmáticas circulantes es un indicador de mal pronóstico. En la leucemia de células plasmáticas, sin embargo, las células plasmáticas circulantes alcanzan números mucho más altos y, a estos niveles circulantes, se asocian con tasas de supervivencia excepcionalmente bajas. El International Myeloma Working Group ha definido los criterios de diagnóstico para la leucemia de células plasmáticas como la presencia en sangre de> 2x10 9 células plasmáticas por litro o, alternativamente,> 20% de células sanguíneas nucleadas que son células plasmáticas. Más recientemente, el Grupo ha sugerido que valores de 0,5x10 9 o 5%, respectivamente, pueden ser más apropiados desde el punto de vista terapéutico y, por tanto, deberían estudiarse como criterio definitivo para la enfermedad. [43] Un estudio reciente apoyó esta sugerencia al encontrar que los pacientes con mieloma múltiple con> 5% de células plasmáticas circulantes tenían un pronóstico mucho peor que el del mieloma múltiple y similar al de la leucemia de células plasmáticas. [44] La inmunofenotipificación por citometría de flujo de células sanguíneas para detectar fenotipos clonales de células plasmáticas que se observan en el mieloma múltiple (p. Ej . , El fenotipo CD138 + , CD38 + , CD19 - , CD4 +/- ) puede ser un método más sensible para enumerar las células plasmáticas clonales circulantes y diagnosticar leucemia de células plasmáticas. [45]
Hay dos formas de leucemia de células plasmáticas: la leucemia primaria de células plasmáticas en la que los pacientes sin antecedentes de mieloma múltiple presentan niveles diagnósticos altos de células plasmáticas circulantes y la leucemia secundaria de células plasmáticas en la que los pacientes con mieloma múltiple sufren la progresión de su discrasia por la expansión de grandes cantidades de sus células plasmáticas malignas en la circulación y tejidos distantes. Históricamente, la leucemia primaria de células plasmáticas era más común que la forma secundaria, pero con el aumento de la supervivencia de los pacientes con mieloma múltiple debido a nuevos regímenes de tratamiento, se están produciendo más casos de leucemia secundaria de células plasmáticas; actualmente, las dos formas ocurren en números aproximadamente iguales. [43] Los pacientes con leucemia primaria de células plasmáticas presentan hallazgos clínicos que se encuentran con menos frecuencia en el mieloma múltiple, p. Ej., A menudo tienen hepatomegalia , esplenomegalia , linfadenopatía , defectos nerviosos y del sistema nervioso central, tendencias hemorrágicas secundarias a trombocitopenia y derrames pleurales . Son menos propensos que los pacientes con mieloma múltiple a tener lesiones óseas líticas. En varios estudios de pacientes con cualquiera de las formas de leucemia de células plasmáticas, la enfermedad se asoció con IgG clonal en 28% a 56% de los casos, IgA en 4% a 7% de los casos y una cadena ligera en 23% a 44% de los casos. casos; 0-12% de los pacientes no tenían proteína de mieloma. La supervivencia media para las discrasias de células plasmáticas primarias y secundarias ha sido de siete a 13 meses y de dos a siete meses, respectivamente, pero parece estar mejorando con los nuevos regímenes de tratamiento. [18] [45]
Enfermedad de cadenas pesadas
Las cuatro enfermedades de las cadenas pesadas son condiciones extremadamente raras asociadas con la producción, la circulación en sangre y, a menudo, la presencia en la orina de una cadena pesada clonal libre sin cadenas ligeras clonales detectadas. La cadena pesada no es funcional y está alterada al tener deleciones, inserciones y mutaciones puntuales debido a mutaciones somáticas en sus respectivos genes codificantes. Sin embargo, más allá de esta similitud, estas enfermedades tienen diferencias clínicas muy diferentes. Además, cada una de las enfermedades de cadenas pesadas parece deberse a variantes raras de linfoma y, por lo tanto, a veces se considera una discrasia de células B [11]. Sin embargo, las enfermedades de cadenas pesadas todavía se clasifican a menudo con discrasias de células plasmáticas. [46] Las enfermedades de las cadenas pesadas se clasifican como enfermedades de las cadenas pesadas α, γ y μ y se basan respectivamente en> 400, 130 y 30-40 informes de casos, según se revisó en una publicación de 2014. [11]
α Enfermedad de cadenas pesadas
La enfermedad de cadenas pesadas α (también denominada enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado o IPSID , linfoma mediterráneo y enfermedad de Seligmann ) afecta principalmente a individuos de ascendencia mediterránea, norteafricana y del Medio Oriente de nivel económico más bajo. Muchos casos se centran en el Medio Oriente y están asociados con condiciones de vida relativamente insalubres. La enfermedad suele aparecer entre los 10 y los 30 años y, en algunos casos, puede ser una respuesta inmune aberrante a un parásito u otro microorganismo. [47] La enfermedad comúnmente afecta el tracto gastrointestinal dando lugar a signos y síntomas de un síndrome de malabsorción o, con mucha menos frecuencia, al tracto respiratorio con signos y síntomas de disfunción respiratoria. Los tejidos afectados suelen incluir tejidos linfoides asociados a mucosas y evidencian una histología de infiltrados linfoplasmocitoides acompañados de gran cantidad de células plasmáticas y linfocitos pequeños . Las células plasmáticas allí expresan la cadena α monoclonal y, por lo tanto, son de naturaleza clonal y son el único productor o contribuyente de la proteína del mieloma de la cadena α. Alrededor del 57% al 66% de los pacientes presentan linfoma diseminado, del 17% al 36% de los pacientes presentan un linfoma localizado y del 9% al 17% de los pacientes carecen de cualquier evidencia de neoplasia linfoplasmocítica. La mayoría de estos últimos pacientes tienen una enfermedad autoinmune o una infección crónica que puede ser responsable o contribuir a la producción de la cadena pesada α. Los estudios indicaron que un subconjunto particularmente de la forma digestiva de la enfermedad de cadenas pesadas es causado por una infección. Esto se basa en los hallazgos de que la mayoría de los pacientes con enfermedad de cadenas pesadas α pertenecen a la clase económica más baja y viven en condiciones insalubres, que se han documentado infecciones gastrointestinales bacterianas y parasitarias en muchos de estos pacientes y que a largo plazo (> 6 meses) La terapia con antibióticos adecuadamente seleccionada ha mejorado la afección en un 33% a un 71% de los pacientes que se encuentran en una etapa temprana de la enfermedad y se ha documentado que están infectados. Sin embargo, estos pacientes recaen con frecuencia. Los pacientes resistentes a los ensayos con antibióticos se han tratado con quimioterapia con múltiples fármacos para obtener tasas de remisión completa del 64% y una supervivencia general a los 5 años del 67%. [11]
enfermedad de las cadenas pesadas γ
γ La enfermedad de cadenas pesadas (también denominada enfermedad de Franklin o enfermedad de Franklin ) se presenta en tres patrones: a) linfoma agresivo (57% a 66% de los casos) asociado con síntomas constitucionales y en 50% de los casos con agrandamiento de los ganglios linfáticos, el bazo y / o hígado; b) linfoma localizado (~ 25% de los casos) con linfoma limitado a la médula ósea o un sitio extraganglionar, generalmente la piel pero a veces la glándula tiroides , la glándula parótida , la cavidad orofaríngea , la conjuntiva o el tracto gastrointestinal ; y c) no linfoma (9% a 17% de los casos) asociado típicamente con una preexistente enfermedad autoinmune pero no hay evidencia de linfoma. Los tejidos infiltrados por linfoma afectado suelen mostrar una mezcla de células linfocitoides, células plasmáticas, linfocitos y, a veces, cantidades variables de eosinófilos e histiocitos . El tratamiento de la enfermedad varía con su gravedad clínica. Los pacientes con linfoma agresivo han sido tratados con quimioterapia con múltiples fármacos, los pacientes con linfoma limitado han sido monitoreados para la progresión de la enfermedad o tratados localmente (p. Ej., Radioterapia, extirpación quirúrgica) y los pacientes sin linfoma han sido monitoreados para determinar la progresión de sus enfermedades durante el tratamiento. por cualquier enfermedad autoinmune que tengan. Se han producido remisiones espontáneas en la enfermedad de las cadenas pesadas γ. Independientemente del patrón de presentación, estos pacientes pueden tener una enfermedad agresiva o indolente con cursos que van desde la presencia asintomática de una cadena pesada monoclonal estable en el suero o la orina (p. Ej., GMSI) hasta una progresión rápida y descendente de unas pocas semanas de duración. γ La supervivencia de la enfermedad de cadenas pesadas osciló entre 1 mes y> 20 años (supervivencia media de 7,4 años) en un estudio de Mayo Clinic. [11] [48]
μ Enfermedad de cadenas pesadas
μ La enfermedad de cadenas pesadas se presenta con una imagen de una neoplasia linfoide que se asemeja a la leucemia linfocítica crónica o al linfoma linfocítico pequeño . Este cuadro incluye esplenomegalia en casi todos los casos, hepatomegalia en ~ 75% de los casos, linfadenopatía en ~ 40% de los casos y lesiones óseas líticas en ~ 20% de los casos. Los pacientes a menudo tienen hipogammaglobulinemia , aumento de las cadenas ligeras libres urinarias y una médula ósea que contiene células plasmáticas vacuoladas o células linfoides. El tratamiento de la enfermedad de cadenas pesadas μ tuvo una forma variada de observación solo en pacientes asintomáticos a quimioterapia con un solo fármaco o con múltiples fármacos en pacientes sintomáticos. La supervivencia con esta enfermedad varía entre <1 mes y> 10 años con una tasa de supervivencia media de ~ 2 años. [11] [47] [48]
Ver también
- Paraproteinemia
- Gammaglobulinas
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enlaces externos
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