Las mostazas nitrogenadas son compuestos orgánicos citotóxicos con el grupo funcional cloroetilamina (Cl (CH 2 ) 2 NR 2 ). [1] Aunque originalmente se produjeron como agentes de guerra química , [2] [3] fueron los primeros agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del cáncer. [4] Las mostazas nitrogenadas son agentes alquilantes de ADN inespecíficos .
Guerra química
Durante las mostazas de nitrógeno de la Segunda Guerra Mundial se estudió en la Escuela de Medicina de Yale por Alfred Gilman y Louis Goodman, y clasifica los ensayos clínicos humanos de las mostazas de nitrógeno para el tratamiento de linfoma iniciado en diciembre de 1942. [5] También durante la Segunda Guerra Mundial, un incidente durante el ataque aéreo en Bari, Italia , provocó la liberación de gas mostaza que afectó a varios cientos de soldados y civiles. [6] El examen médico de los supervivientes mostró una disminución del número de linfocitos. [7] Después de que terminó la Segunda Guerra Mundial, el incidente de Bari y los estudios del grupo de Yale finalmente convergieron, lo que provocó una búsqueda de otros compuestos similares. Debido a su uso en estudios previos, la mostaza nitrogenada conocida como "HN2" se convirtió en el primer fármaco de quimioterapia mustina .
Las mostazas nitrogenadas no están relacionadas con la planta de mostaza ni con su esencia picante, el isotiocianato de alilo ; el nombre proviene del penetrante olor de las preparaciones de armas químicas. [8]
Ejemplos de
El fármaco mostaza nitrogenada mustina (HN2) ya no se usa comúnmente en su formulación IV original debido a su toxicidad excesiva. Otras mostazas de nitrógeno desarrolladas incluyen ciclofosfamida , clorambucilo , uramustina , melfalán y bendamustina . [9] La bendamustina ha resurgido recientemente como un tratamiento quimioterapéutico viable. [10]
Las mostazas nitrogenadas que se pueden utilizar con fines de guerra química están estrictamente reguladas. Sus designaciones de armas son: [11]
La nor-mostaza se puede utilizar en la síntesis de fármacos piperazina. Por ejemplo, mazapertina , aripiprazol y fluanisona . La canfosfamida también se preparó a partir de normustaza .
También se prepararon algunas mostazas nitrogenadas de opiáceos, aunque no se sabe que sean antineoplásicos. Los ejemplos incluyen Chlornaltrexamine y Chloroxymorphamine .
Mecanismo de acción
Las mostazas de nitrógeno (NM) forman iones de aminio cíclicos ( anillos de aziridinio ) por desplazamiento intramolecular del cloruro por el nitrógeno de amina. Este grupo aziridinio alquila el ADN una vez que es atacado por el centro nucleófilo N-7 en la base de guanina. Un segundo ataque después del desplazamiento del segundo cloro forma el segundo paso de alquilación que da como resultado la formación de enlaces cruzados entre cadenas (ICL), como se demostró a principios de la década de 1960. En ese momento se propuso que las ICL se formaran entre el átomo N-7 del residuo de guanina en una secuencia 5'-d (GC). [12] [13] Más tarde se demostró claramente que los NM forman una ICL 1,3 en la secuencia 5'-d (GNC). [14] [15] [16] [17]
El fuerte efecto citotóxico causado por la formación de ICL es lo que convierte a los NM en un agente quimioterapéutico eficaz. Otros compuestos utilizados en la quimioterapia contra el cáncer que tienen la capacidad de formar ICL son cisplatino , mitomicina C , carmustina y psoraleno . [18] Este tipo de lesiones son eficaces para obligar a la célula a sufrir apoptosis a través de p53 , una proteína que escanea el genoma en busca de defectos. Tenga en cuenta que el daño por alquilación en sí mismo no es citotóxico y no causa directamente la muerte celular.
Seguridad
Las mostazas nitrogenadas son agentes vesicantes potentes y persistentes . Por lo tanto, HN1, HN2, HN3 se clasifican como sustancias de la Lista 1 en la Convención sobre Armas Químicas . [19] Por tanto, la producción y el uso están muy restringidos. [20]
Otras lecturas
- Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford (2013). "Mostaza de nitrógeno tópico (Mustargen)" . stanford.edu.
- Universidad de California, Los Ángeles (2002). "Brassica alba o Sinapis nigra" . ucla.edu.
Referencias
- ^ https://goldbook.iupac.org/terms/view/M04071
- ↑ Varias naciones almacenaron gas mostaza nitrógenodurante la Segunda Guerra Mundial , pero nunca se usó en combate. Daniel C. Keyes; Jonathan L. Burstein; Richard B. Schwartz; Raymond E. Swienton (2004). Respuesta médica al terrorismo: preparación y práctica clínica . Lippincott Williams y Wilkins . pag. 16. ISBN 978-0781749862 - a través de books.google.com.
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